高同型半胱氨酸血症及冠状动脉粥样硬化.doc

高同型半胱氨酸血症及冠状动脉粥样硬化1932年,Du Vigneaud首次发现Hey是一种含硫氨基酸, 系蛋氨酸的中间代谢产物1969年McCull提出高同型半胱 氨酸血症（Hey）与动脉粥样硬化（AS）发生有关的观点以 来，国内外学者对此进行了大量研究，结果显示Hey是AS 及其血管并发症的独立危险因素［l］oHey的代谢Hey有两种代谢途径，即甲基化途径和转硫基途径转 硫基途径由性胱硫瞇-B-合成酶（CBS）催化，维生B6作为 辅酶，Hey和丝氨酸缩合成胱硫瞇甲基化途径需要蛋氨酸 合成酶参与，同时需要维生素B12作为辅酶在此条件下， Hey与5’ -甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸肝脏中存 在另一条再甲基化途径，该途径以甜菜碱为甲基供体，在甜 菜碱Hey甲基转移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸Hey 包括Hey、双硫半胱氨酸和混和半胱氨酸，小部分游离存在 （约15%〜25%）,大部分与血浆蛋白质结合存在如果上述 代谢任何一步出现故障，都将导致高半胱氨酸在合格内蓄 积，称之为高半胱氨酸血症正常空腹血浆Hey总量为5〜 15umol/Lo Kang等［2］把高Hey血症分为轻型（Hey浓度 16〜30umol/L）、中型（Hey 浓度 31 〜lOOnmol/L）和重型（Hcy>100Limol/L）o导致血液中Hey增高的主要遗传因素 有胱硫瞇B2合酶（CBS）和MTHFR基因的缺陷。

导致高Hey血症的病因遗传因素：①MTHFR基因突变最多见的突变为C677T, 即677位胞囉唳被胸腺囉唳取代，从而使丙氨酸被颔氨酸取 代所致TT （纯合子）、CT （杂合型）、CC （野生型）TT突 变对MTHFR活性影响最大，引起的高Hey血症最严重此类 患者血浆蛋氨酸轻微降低，而CBS功能正常，与CBS基因缺 陷患者相比，其Hey水平升高程度较轻，但由于对任何治疗 均无效，故其预后较差［3］o②CBS基因突变，纯合子型CBS 缺陷可致重度Hey杂合子型CBS缺陷可升高患者血浆Hey： 叶酸与Hey：胱氨酸的比值［4］营养因素：营养因素中的叶酸，维生素B12和维生素B6 最为重要维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸是体 内甲基的间接供体，两者的缺乏阻碍了蛋氨酸的再生成，引 起Hey升高，维生素B6是CBS的辅酶年龄：随着年龄增长血浆Hey水平逐渐增加，可能是老 年人维生素B6、维生素B12及叶酸缺乏，使各种蛋氨酸代谢 酶活性降低这两种代谢发生障碍引起Hey在体内堆积性别：一般男性血浆Hey浓度比女性高男女均随年龄 增大而增加女性Hey在月经前水平较低，月经后可略高， 绝经后水平增高。

原因可能是雌性激素对蛋氨酸代谢的影 响，而使血浆Hey水平降低；男性肌肉质量大于女性药物影响：甲氨蝶吟、一氧化氮、二甲双孤、环胞霉素、 抗癫痫药苯妥英、卡马西平等，通过干扰叶酸或含硫氨基酸 代谢，使血浆Hey升高其他：肾功能不全、甲状腺功能低下、银屑病、癌症、 饮酒及吸烟均可引起血浆Hey升高Hey致动脉粥样硬化的机制近年在Hey与动脉粥样硬化发生、发展的关系上作了许 多研究，发现Hey可直接或间接损伤血管内皮细胞，造成内 皮细胞功能障碍，促进血管平滑肌细胞增殖，血小板及凝血 系统紊乱等引起动脉粥样硬化Hoogeveen等［5］发现在调 整年龄、性别、高血压、高胆固醇、糖尿病和吸烟后，Hey 每增加1个标准差(5umol/L),冠心病的0R1.25 (95% CI 1.03〜1. 51)o高Hey对内皮细胞损伤：内皮细胞不仅是覆盖在血管内 膜保护血管平滑肌细胞的屏障，而且是重要的内分泌器官和 效应器官，能够合成许多重要的活性物质，内皮细胞的功能 完整性是保持其正常功能的重要条件内皮损伤被公认为是 动脉粥样硬化形成和发展的重要步骤内皮细胞起源的N0 是一种内源性抗粥样硬化的分子，慢性内皮细胞NOS活性受 到抑制可加速动脉粥样硬化。

Hucks等［6］证实同型半胱氨 酸可正调节潜在的超氧化物分生系统降低N0生物活性，造 成内皮功能失调Lang等［7］认为高同型半胱氨酸血症诱 导的抑制内皮依赖性的血管舒张功能的机制可能是同型半 胱氨酸诱导细胞内产生过多的氧自由基，增加NO的氧化降 解作用有关另外，Hey具有细胞毒性和基因毒性作用，高 Hey可产生大量S-腺甘酰同型半胱氨酸，它是体内所有甲基 转移反应的竞争性抑制剂，可以抑制甲基转移酶的活性，干 扰甲基化，引起内皮细胞结构和功能改变［8］高Hey对平滑肌细胞的影响：平滑肌细胞的增殖是动脉 粥样硬化性疾病的显著病理特征，是其发生的中心环节 Morita等［9］在膳食诱导的高Hey血症大鼠及对照鼠单侧 颈动脉人为球囊扩张造成损伤，观察到高Hey血症大鼠损伤 侧颈动脉平滑肌细胞(SMC)增生较对照鼠明显同型半胱 氨酸直接诱导平滑肌细胞的增殖，与fos基因、ras基因、 促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关并通过信号传导方 式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能高Hey对血栓的影响：Durand等［10］在使用蛋氨酸负 荷诱导的高同型半胱氨酸血症的鼠实验中，发现高同型半胱 氨酸增加血小板聚集，凝血❷烷的生物合成，巨噬细胞起源 的组织因子活性，其机制可能是通过同型半胱氨酸的氧化应 激所致。

Ebbesen等［11］证实高同型半胱氨酸通过延长凝 血起始阶段，增加血块形成的速度高同型半胱氨酸可抑制 蛋白C活性和下调血栓调节素，促进深静脉血栓形成高浓 度同型半胱氨酸会抑制前列环素合成，改变花生四烯酸代 谢，使血栓素合成增加，导致血小板寿命缩短，增加血小板 黏附性高Hey对脂肪、糖、蛋白代谢的影响：动脉内皮损伤， Hey可促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，还可改变 动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，Iley可促进 低密度脂蛋白氧化［12］高浓度同型半胱氨酸可以促进低 密度脂蛋白的氧化，导致其载脂蛋白B的游离氨基疏基化， 形成硫内酯，被巨噬细胞吞噬，使细胞内降解增加，引起胞 内胆固醇堆积高Hey血症的治疗目前，对于基因突变及辅酶缺乏所致Hey的最有效的治 疗方法就是补充叶酸、维生素B12.维生素B6,这是一种安 全、有效、经济的治疗方法，但至于最小的有效剂量目前尚 无定论Brattstrom等［13］认为多数人服用叶酸1〜5mg/ 日能快速下降Hey的血浓度，血浆Hey浓度通常在治疗6周 后恢复正常周宪梁等［14］对36例CHD并高Hey血症患 者用甲钻胺治疗，一次500 ug,每日3次，连用6周，发现 甲钻胺可显著降低血浆Hey水平。

刘海波等［15］认为，对 于轻、中度高Hey血症的冠心病患者，叶酸与维生素B12是 基本而且是行之有效的药物Tucker等［16］在随机双盲的 对照试验中，对189例80〜85岁的志愿者早餐中强化了 440 ug叶酸，118mg维生素B6, 418 Pg维生素B12后，大 大改善血浆B族维生素的浓度，降低空腹和蛋氨酸负荷试验 后的Hey的血浓度展望补充复合维生素降低Hey后，是否可导致心血管病发病 和死亡危险下降是证实Hey与心血管病因果关联最有力的证 据，因而目前最为迫切的是进行随机对照试验，观察补充叶 酸、维生素B12和维生素B6对心血管疾病发病和死亡的影 响参考文献1 Welch GN,Loslalzo J. Homocysteine and atberothrombosis [ J ]・N Engl J Med,1998,338 (15) :1042-1050.2 Kang SS,Wrong PWK,Malinow MR. Hyperhomocysteinemia as a risk factor occlusive vascular disease [J] . Ann Rev Nutr,1992,12：279-298・3 James SJ,Beresford SAA,Motulsky AG, et al.Preventing coronary heart disease：B Vitamins and homocysteine [ J]・ Am J Clin Nutr, 1999,70 (4) ： 495-501.4 Boddie AM,Steen MT,Sullivan KM,et al. Cystathionine betasynthase deficiency： detection of hetero zygotesby the ratios of homocysteine to cysteine and folate [J] . Metab Clin Exp,1998,47 (2) :207.5 Hoogeveen EK,Kostense PJ,Beks PJ, et al.Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of cardiovascular disease, especially in noninsulindependent diabetes mellitus：a population study [ J ] . Arterioscler Thromb Vase Biol,1998,18:133—138.6 Hucks D,Thuraisingham RC,Raftery MJ, et al. Homocysteine induced impairment of nitric oxide-dependent vasorelaxationis reversible by the superoxide dismutase mimetic Tempol [J]・Nephrol Dial Transp lant,2004,19 (8) :1999-2005.7 Lang D,Kredan MB,Moat SJ,et al. Homocysteine-induced inhibition of endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta：role for superoxide anions [J] ・Arterioscler Thromb Vase Biol,2000,20：422-427.8王玉芳，王树人•同型半胱氨酸对培养内皮细胞损伤 的研究[J]・中国病理生理杂志,2000,17 (3) ：268-270・9 Morita H,Kurihara H, Yoshida S, et al. Dietinduced hyperhomocysteinemia exacerbates neoiintima forrmmaation in rat carotid arteries after balloon injury [J]・Circulation,2001,103 (1) :133-139.10 Durand P,Lussier-Xacan S,Blache D. Acute methionine loadinduced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation,thromboxane biosynthesis,and macrophage-derived tissue factor activity in rats [J] . Faseb J,1997,11：1157-1168.11 Ebbesen LS,Christiansen K,Ingerslev J.Hyperhomocysteinemia due to folate deficiency is thrombogenic in rats[ J]. J Nutr, 2003,133(7): 2250-2255.1。