帕金森病（青年型、早发型）诊疗指南【2019版】.docx

87.帕金森病（青年型、早发型）概述发病年龄小于 50 岁的帕金森病被称为早发型帕金森病（ early-onset Parkinson’s disease，EOPD），发病年龄在 21～50 为青年型帕金森病（young-onset Parkinson’s disease，YOPD），21 岁以前发病的被称为少年型帕金森病（juvenile parkinsonism，JP）病因和流行病学早发型帕金森病较少见，发病率占帕金森病人数的 5％～10％，在欧美国家中约为 5％，在日本约占 10％其与晚发型帕金森病相似，发病率随着年龄的增加而增加具有明确的遗传易感性和家族聚集性，多数具有阳性家族史，提示遗传因素在其中起到重要作用目前已有 20 多个基因明确定位，包括常染色体显性和隐性遗传两种主要遗传方式常染色体显性遗传基因常见的如 SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35 等常染色体隐性遗传基因常见的如 Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6 等易感基因：不直接致病，在正常人群中也可检出，但是其存在增加 PD 的发生风险，例如 GBA、MAPT、SNCA 等多个易感基因携带者发生 PD 的风险显著增高，提示多个微效基因的叠加效应。

此外，易感基因之间还存在交互作用临床表现运动症状与晚发型帕金森病基本相似，包括运动迟缓、震颤、肌强直治疗后更容易出现左旋多巴诱导的运动并发症在非运动症状方面，认知功能损害出现较晚，容易发生情绪障碍（如抑郁、焦虑、易激惹等）及行为障碍（如强迫性增加药量、冲动控制障碍、刻板行为等）除了帕金森病的上述基本特征之外，早发型 PD 患者常具有一些与特定基因相关的特征，例如，Parkin 基因突变者疾病进展缓慢，常见肌张力障碍和对称性症状，睡眠获益明显；PINK1 常以肌张力障碍为首发症状；ATP13A2 基因突变者容易伴发痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆、面-咽喉-手指震颤、视幻觉和眼肌阵542挛，快速进展到卧床；PLA2G6 基因突变者常以非运动症状或认知功能减退为首发症状，逐渐出现帕金森综合征表现，可伴有肌张力障碍、共济失调、构音障碍及锥体束征，进展快，容易出现运动并发症辅助检查血液生化检查包括铜蓝蛋白、铁蛋白、血常规和涂片影像学检查包括头MRI、突触前多巴胺能成像均有助于进行鉴别诊断神经心理检查有助于发现情绪和认知的问题基因检测是本病的常用手段，以明确诊断诊断对于临床具有帕金森病的特征的年轻（50 岁以前）发病患者，可以初步诊断为早发型帕金森病。

通过影像、血液生化检查等排除下述需要鉴别的疾病，最后配合基因诊断技术（多重连接探针扩增技术和全外显子测序技术）辅助明确基因类型鉴别诊断本组疾病表型多样性强，因此鉴别诊断也很复杂临床特征、遗传方式和辅助检查均可提供鉴别诊断的线索（图 87-1、图 87-2、图 87-3）例如，对于伴有垂直性核上性麻痹表现的，需要纳入鉴别诊断考虑的疾病包括：进行性核上性麻痹（PSP）、PARK9（ATP13A2 基因）、PARK15（FBXO7 基因）、PARK14（PLA2G6基因）、尼曼皮克病 C 型（NPC1 基因和 NPC2 基因）肌张力障碍表现明显的患者需要注意鉴别多巴反应性肌张力障碍、PARK9、PARK14、PARK15、铁沉积性疾病如泛酸激酶相关性神经变性病（PKAN）、神经铁蛋白病（NFT）等依据 MRI 的异常表现，需要考虑肝豆状核变性、铁沉积性疾病、多系统萎缩、朊蛋白病等常见的鉴别诊断疾病举例如下：1. 肝豆状核变性 有肝功能异常、眼角膜 K-F 环，血铜蓝蛋白明显降低2. 脊髓小脑性共济失调 包括多种类型，突出表现为小脑性共济失调，影像上可见明显的小脑萎缩、脊髓变细等通常具有阳性家族史。

3. 继发于药物或感染的帕金森综合征 通常发病前有相关药物暴露史或中枢神经系统感染史治疗在治疗方面，由于患者年轻，病程较长，容易伴随情绪障碍，故推荐药物、心理、康复等多方面综合治疗和管理在药物治疗方面，多数患者对左旋多巴类药物疗效较好，但易出现运动并发症，故建议先使用非左旋多巴类药物进行治疗， 如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺，以预防运动并发症若以震颤为主要表现，还可选用苯海索，后者需注意认知的损害必要时可使用复方左旋多巴对于病程中晚期出现严重的运动并发症的患者，可考虑脑深部电刺激术（DBS）治疗545诊疗流程（图 87-1、图 87-2、图 87-3）家族史阳性 阴性常显(AD) 常隐(AR)发病年龄 ANCA DJ－1早发（<50 岁） 晚发（≥50 岁） PLA2G6 LRRK2 ATP13A2 VPS35 D620N EIF－4G1 PINK－1 PARKIN核上性麻痹痴呆锥体束征痫性发作 肌张力障碍共济失调FTD／ALS舞蹈 ATP13A2 PLA2G6 SNCA（进展快速） PINK1（进展缓慢） FBXO7 SYNJ1 DNAJC6 GCH1 PANK2 TAF1（DYT3） SCA2、3、6 MAPT GRN TARDBP C9of72 HD震颤 LRRK2呼吸衰竭 DCTN1图 87-1 帕金森病（青年型、早发型）诊疗流程起病早的 PDS／疑似 YOPD铜蓝蛋白异常 WD ACP正常血涂片棘红细胞阳性 NA MLS HDL－2 PKAN阴性头 MRIDAT－PET左旋多巴反应明显DRD图 87-2 临床鉴别诊疗流程ACP：血浆铜蓝蛋白缺乏症DRD：多巴反应性肌张力障碍HD：亨廷顿舞蹈病正常铁沉积 NBIAs——PKAN——NFT——ACP——KRD——PLA2G6萎缩 尾状核萎缩——HD——HDL 综合征——NA 广泛脑萎缩——KRD摄取减低正常 Parkin PINK1HDL－2：亨廷顿舞蹈病样 2 型KRD：Kufor－Rakeb 病MLS：McLeod 综合征NA：神经棘红细胞增多症NBIA：脑组织铁沉积神经变性病NFT：神经铁蛋白病PKAN：泛酸激酶相关性神经变性病WD：肝豆状核变性怀疑 MSA是是否起病年龄>30 岁？ 否 考虑其他诊断是是否有左旋多巴反应不佳的帕金森综合征是是否有小脑功能障碍（步态共济失调/小脑性构音障碍/肢体共济失调/小脑性眼球活动障碍）是是否有急迫性尿失禁（男性伴勃起功能障碍）或 是否有 NOH/OH是否 是否有尿急/尿频/ 尿排空障碍/勃起障碍是否是否有急迫性尿失禁（男性伴勃起功能障碍）或是是否有 NOH/OH是NOH是是 是P 型C 型OH 是否有额外体征 OH否NOH是Prob.MSA-CProb.MSA-PPoss.MSA-P 考虑其他诊断 Poss.MSA-C图 87-3 辅助检查鉴别诊疗流程缩写：ACP.血浆铜蓝蛋白缺乏症；DRD.多巴反应性肌张力障碍；HD.亨廷顿病； HDL-2.亨廷顿病样 2 型；KRD.Kufor-Rakeb 病；MLS.McLeod 综合征；NA.神经棘红细胞增多症；NBIA.脑组织铁沉积神经变性病；NFT.神经铁蛋白病；PKAN. 泛酸激酶相关性神经变性病；WD.肝豆状核变性参考文献[1] Susan M. Calnea, Ajit Kumar. Young onset Parkinson’s disease. Practical management of medical issues. Parkinsonism and Related Disorders, 2008, 14: 133-142.[2] Hsing-Jung Lai, Chin-Hsien Lin, Ruey-Meei Wu. Early-onset autosomal-recessive Parkinsonian-Pyramidal syndrome. Acta Neurol Taiwan, 2012, 21:99-107.[3] Susanne A Schneider, Christine Klein. PINK1 type of young-onset Parkinson disease. GeneReviews[Internet], 2010, 16.[4] Tranchant C, Koob M, Anheim M. Parkinsonian-Pyramidal syndromes: A systematic review. Parkinsonism Relat Disord, 2017, 39: 4-16.[5] Domingo A,Klein C. Genetics of Parkinson disease. Handb Clin Neurol, 2018, 147: 211-227.[6] Pal GD,Hall D,Ouyang B,et al. Genetic and clinical predictors of deep brain stimulation in young-onset Parkinsons disease. Mov Disord Clin Pract,2016, 3(5): 465-471.547。