肾上腺皮质激素类药物-黄.ppt

第35章 肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称盐皮质激素糖皮质激素性激素醛固酮去氧皮质酮可的松氢化可的松临床所指仅为糖皮质素皮 质 结 构 及 功 能： 球状带—（盐皮质激素） 束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素 ）RAS调节ACTH调节二、化学结构及构效关系基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团必需基团盐皮质激素化学结构盐皮质激素盐皮质激素C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相 联糖皮质激素化学结构糖皮质激素C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双 键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱糖皮质激素C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎 作用更强、水盐代谢作用更弱第一节 糖皮质激素类药物分 类1、天然类：氢化可的松 hydrocortisone可 的 松 cortison 2、人工合成类：氢化可的松衍生物 一、作用机制w 经典甾体激素作用原理–基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理–快速效应糖皮质激素受体(GR)介导的 经典甾体激素作用原理糖皮质激素受体(GR)n由约800个氨基酸构成n其C端为配体结合区n中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区nN端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化 及与其他转录因子结合有关n激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关ZnZn配体结合区DNA结合区Tau 1区HSP90等结合区NC锌指锌指Tau 2区GR受体未活化时与一大分子蛋白质复合物结合• 组成：热休克蛋白90 (Hsp90)；Hsp70；亲免疫 蛋白• 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生 反应GR受体激活后的反应nGCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS- GR复合物活化 进入核内 与靶基 因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成糖皮质激素（GCS）基本作用模式 CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体； R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体 二聚体（激活）R* R*DNAGRE转录复合体 （RNA聚合酶等））pre- mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIP SSIPSSSS SS非经典作用原理—快速效应n 非胞浆受体介导效应 • 快速、短暂，数分钟起效 • 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体n 生化效应 • 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解 离 • 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产 生）二、生 理 作 用：1、糖代： 加速↑糖原异生降低外周组织对GS的摄取和利用2、蛋代： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合。

负氮平衡血糖↑3、脂代：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙 5、核酸代谢诱导特殊mRNA合成 --- →转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- →抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取6、对抗应激环境和恶性刺激的适应作用 各种刺激→ACTH和GC ↑→各种生理效应三、药理作用1. 允许作用 (permissive action)n 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件n 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用w抗炎作用n对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物 、免疫等），作用强大n炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕和 粘连形成※注意：在减轻症状的同时，也降低了机体防御 功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使 感染扩散，伤口愈合障碍1）抑制炎性介质的产生与释放：① 诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2 → AA↓ → PGE2、PGI2、LT生成↓ → 抗炎；② 诱导ACE →促进缓激肽降解 → 血管扩张与疼 痛↓ →抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓ 白细胞与血管内皮细胞的粘附↓ 向炎症部位的游走与渗出↓ n抗炎作用机制（２）调节细胞因子的产生：—— 抑制致炎因子的基因转录致炎因子：白细胞介素 (interleukin, IL)-1-6、 ８、11-13, 肿瘤坏死因子(TNF)等； —— 促进抗炎因子的表达抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂等（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织 损伤等。

n抗炎作用机制与GCS抗炎作用有关其他机制（4）抑制炎症效应：① 稳定溶酶体膜—↓释放；②↑血管对儿茶酚的敏感性—↑张力↓通透性；③ 抑制成纤维细胞DNA合成3. 免疫抑制作用与抗过敏作用作用机制(1) 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； (2) 抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物 合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋 巴细胞数减少； (3) 诱导淋巴细胞凋亡4) 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖(5) 干扰补体参与的免疫反应 (6) 抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL- 2，IL-6和TNF-α等)的基因表达4. 抗休克作用n作用机制• 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加， 心输出量增加; • 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物 质敏感性—扩管，改善微循环; • 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的 形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少， 内脏血管收缩 • 提高机体对细菌内毒素的耐受力5. 其他作用n退热作用 • 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、 减少内源性致热原的释放n血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少n中枢神经系统 • 减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中 枢兴奋性;n消化系统 • 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲 ，促进消化 • 大剂量可诱发或加重溃疡n骨骼 • 骨质脱钙，骨质疏松抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。

四、体内过程n 口服、注射均可吸收 •短效制剂口服1-2小时起效，作用持 续8 -12小时n 90%以上与血浆蛋白结合 •77%与皮质激素转运蛋白（CBG） 结合 •15%与白蛋白结合影响CBG合成的因素n 雌激素促进CBG在肝中合成 • 妊娠、雌激素治疗时CBG增高， 游离氢化可的松减少n 肝、肾疾病时CBG合成减少， 游离型皮质激素增多n 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫 酸结合，与未结合部分一起由尿排出n 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为 氢化可的松与泼尼松龙而生效 • 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼 尼松龙n 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素 剂量根据半衰期长短可以分四类：五、临床应用n 替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除n 严重感染或炎症（合用足量抗生 素） • 严重急性感染，伴毒血症； • 防止某些炎症后遗症n自身免疫性疾病及过敏性疾病：• 风湿、类风湿性疾病 • 其他自身免疫性疾病 • 枯草热、血清热 • 血管神经性水肿 • 过敏性鼻炎、支气管哮喘 • 过敏性休克等过敏性疾病n抗休克治疗：－－感染中毒性休克（合用足量抗生素）， 及 早、短 时、大剂量突击治疗； －－过敏性休克为次选药，可与首选药肾上 腺素用； －－心源性休克，须结合病因治疗； －－低血容量性休克，补液补电解质等效果 不佳时，合用超大剂量皮质激素n呼吸系统疾病－－ 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加 重n肾脏疾病－－ 对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的疗效。

首选药物n心血管系统疾病－－ 严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非 特 异性心包炎等n 血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板 减少症和过敏性紫癜等n 局部应用 •皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 •眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎六、不良反应n 长期大剂量应用引起的不良反应 • 类肾上腺皮质功能亢进综合症(库欣综合 征)； • 诱发或加重感染； • 消化系统并发症； • 心血管系统并发症； • 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； • 精神失常、诱发癫痫 • 白内障和青光眼其他：负氮平衡；骨质 疏松；食欲增加；低血 钾；高血糖倾向；消化 性溃疡；欣快（有时出 现抑制及情绪不稳定）向心性肥胖n 停药反应 • 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给 药，停药后应激情况下补充给药）• 反跳现象：原病复发或加重（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）七、禁忌症n 严重精神病和癫痫；n 活动性消化性溃疡；n 骨折、创伤修复期；n 肾上腺皮质功能亢进；n 严重高血压，糖尿病，孕妇；n 抗菌药不能控制的感染等。

八、用法与疗程n 大剂量突击疗法•严重中毒性感染、休克n 一般剂量长期疗法 • 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等n 小剂量替代疗法 • 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失n 隔日疗法第二节 促皮质素及 皮质激素抑制药一、促皮质素(ACTH)n 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌 ；n ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功 能减退；n 可控制自身释放n 口服失效，只能注射应用n 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平n 易致过敏二、皮质激素抑制药n 米托坦• 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎 缩、坏死，不影响球状带n 美替拉酮 • 抑制11β – 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮 转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢 化可的松。