药物化学：第七章 抗肿瘤药.ppt

第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,概述,恶性肿瘤: 严重威胁人类健康的常见病和多发病 据WHO最新报告，全世界每年新诊断的肿瘤患者约1200万人，每年因肿瘤而死亡者约900万人，约占总死亡数的25% 人类的第一杀手 超过心脑血管疾病,肿瘤的特点: 细胞异常增埴,概述,概述,肿瘤的分类: 良性和恶性两大类,良性肿瘤特点增殖慢、不转移、易根治、死亡率低 恶性肿瘤特点增殖快、易转移、难根治、死亡率高概述,肿瘤的治疗方法 手术 放射 化学治疗（药物） -但很大程度上仍以化学治疗为主,概述,抗肿瘤药简介: 始自上世纪四十年代氮芥; 现化学治疗已经有很大进展; 联合化疗和综合化疗的阶段; 治愈病人明显地延长病人的生命,基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究进展 分子生物学、细胞生物学的研究 为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据,抗肿瘤药分类-靶点,作用于DNA 烷化剂 代谢物 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分,抗肿瘤药分类按作用原理和来源,烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物,第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating agents）,定义,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电 性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子 （DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如 氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价 结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致 肿瘤细胞死亡.,药物,药物 +,体内形成,生物大分子 （DNA）,药物形成 缺电子中心 （亲电性基团）,富电子大分子,共价结合,DNA 失活,（烷化）,致增长快的的细胞 抑制、死亡,抗癌作用 毒副作用,毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应 恶心、呕吐 骨髓抑制 脱发等,作用特点,抗瘤活性强，但选择性差，毒副作用较大。

（研究重点：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作用按化学结构分为： *.氮芥类; *.乙撑亚胺类; *.磺酸酯及多元醇类; *.亚硝基脲类; *.其他类,烷化剂分类,芥子气化学武器,一、氮芥类,毒性大,毒性下降,硫芥,氮芥,氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称 通式：,定义： 本身不具有显著的生物活性，与有生物活性的基团结合时，就可以成为一种优良的药物，使药物定位化，或改变药物在体内代谢载体部分,载体的功能,改善药物在体内的吸收分布和稳定性； 提高选择性和抗肿瘤活性； 降低毒性R=脂烃基，称为脂肪氮芥 R=芳烃基，称为芳香氮芥 R=氨基酸，称为氨基酸氮芥 R=杂环，称为杂环氮芥 R=甾体，称为甾体氮芥,（一）脂肪氮芥,盐酸氮芥 ( Chlormethine Hydrochloride),1、结构 与命名,2、发现,3、合成,4、理化性质,5、作用与代谢,6、同类药物,7、构效关系,重点药物的学习内容,【结构和名称】,化学名： N-甲基- N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 （ N-Methyl- N-（2-chloroethyl）2-chloro- ethylamine hydrochloride）,烷基化部分（双-氯乙氨基） 载体部分（本品为甲基）,【结构特点】,【脂肪氮芥的作用机制】,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,双分子亲核取代反应(SN2) 属强烷化剂 -对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 -选择性比较差，毒性比较大,水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活 水溶液pH为35较稳定 注射剂的pH必须保持在3.05.0,【稳定性】,只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效, 不能口服, 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官）,【缺点】,降低毒性 -减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 也降低了氮芥抗瘤活性,【结构改造】,1、在氮芥的氮原子上引入一个氧原子 氧氮芥,2、载体的结构改造,在氮上引入苯基芳香氮芥的发现,（二）芳香氮芥,苯丁酸氮芥 P-共轭,减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性,P-共轭,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,【芳香氮芥的作用机制】,SN1反应,（三）氨基酸氮芥,溶肉瘤素: 外消旋体 左旋体,缺点：氨基毒性，不能口服,氮甲（N-甲酰溶肉瘤素）,将氨基甲酰化,降低毒性.,我国首创,环磷酰胺 Cyclophosphamide,（四）杂环氮芥,（五）甾体氮芥,设计思路：一些肿瘤细胞中存在甾体激素受体 以甾体为载体， 烷化剂和激素双重作用,泼尼莫司汀,淋巴瘤,选择性好,重点药物：环磷酰胺,Cyclophosphamide 癌得星,化学名: P-N,N-双-(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,【结构和化学名】,1,2,3,4,5,6,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环 状磷酰胺内酯,【结构特点】,是一增加选择性的前药,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织. 含磷酰氨基的前体药物 -在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的 去甲氮芥发挥作用.,【发现】,降低毒性,吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氮原子的烷基化能力 使毒性降低,【发现】,前药概念,本身具有活性的药物，但是毒性较大，利用一定 的化学手段对它进行结构改造，药物经过化学结构 修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性， 在生物体内或人体内通过酶的作用又转化为原来的 药物而发挥药效时， 称原来的药物为母体药物 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药,【合成】,含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末 mp.48.552C 失去结晶水 液化,【理化性质】,1、结晶水,2、稳定性,水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用 加热时更易分解,【代谢途径】,为什么环磷酰胺的毒性较小？,(1) 环磷酰胺的氮芥基是连在吸电子的磷酰基上， 降低了氮原子的亲核性，因此在体外无抗肿瘤活性， 是一个前药。

(2) 进入体内后，在正常组织里代谢产物是无毒的 4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，因此在正常组织中 无烷化作用，也无毒性 (3) 在肿瘤组织里，它被代谢成丙烯醛、磷酰氮芥和 去甲氮芥，这三个代谢产物都有较强的烷基化作用 所以，它毒性小，选择性好,选择性,在正常组织中 进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织 缺乏正常组织所具有的酶,选择性,磷酰氮芥具较强的烷基化能力,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性,【临床应用】,异环磷酰胺,【类似药物】,曲磷胺,思考题,1、写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？它的毒性为什么较其它同类药物小? 环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物二、乙撑亚胺类,氮芥类药物由于转变为乙撑亚铵离子而起烷化作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物X=O 替哌 X=S 塞替派,塞替派是一前药,体内发生：,三、磺酸酯及多元醇类,白消安,（一）磺酸酯,（二）卤代多元醇,二溴卫矛醇,双脱水卫矛醇,四、亚硝基脲类,亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结构。

脂溶性大，易透过血脑屏障进入脑脊髓的特点,N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，破坏DNA的结构作用机制】,卡莫司汀（Carmustine）,化学名：1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲 又称卡氮芥,【结构和名称】,1,2,3,*在酸性和碱性条件下不稳定，易被分解; *较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液,【理化性质】,适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤. 主要副作用:迟发性骨髓抑制,【临床应用】,五、金属络合物,顺铂,Cisplatin,（Z）-二氨二氯铂,【结构与化学名】,1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视,【发现】,1、稳定性(室温),Cisplatin在室温条件下，对光和空气不敏 感，可长期贮存,【理化性质】,热稳定性-反式体,加热至170时即转化为反式 溶解度降低，颜色发生变化 至270熔融, 分解成金属铂,2、稳定性-水溶液,水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生 成水合物,稳定性-水溶液,水解成低聚物 无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为Cisplatin,制剂,通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液 pH 在3.5-5.5 间,【作用机制】,扰乱DNA的正常双螺旋结构 使局部变性失活 丧失复制能力 反式铂配合物无此作用,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等. 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 有协同作用 与甲氨蝶呤、磷酰胺等 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用,【临床应用】,水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 耐药性,【不足之处】,【结构改造】,用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（）络合，合成一系列铂的配合物,卡铂 （Carboplatin）,又名碳铂 卡铂(Carboplatin) 肾脏毒性、神经毒性较顺铂低,奥沙利铂（Oxaliplatin）,1996年上市的新型手性铂类抗肿瘤药物,【构效关系】,思考题,1、写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？写出此类药物的基本结构。

2、写出化学名为Z-二氨二氯铂的药名，写出对它进行结构改造得到毒性较小的药物名称,1、抗肿瘤药的分类（按作用原理和来源） 2、烷化剂的分类 3、氮芥类药物的通式和载体的定义及功能 4、盐酸氮芥的结构、名称、理化性质及结构改造 5、环磷酰胺的结构、理化性质、代谢途径及选择性 6、五种烷化剂的代表药物名称 7、顺铂的结构、名称、化学性质(做成制剂的要求）,【小结】,第二节 抗 代 谢 物 （antimetabolites）,一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径; 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径; 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,定义,抗代谢药物 vs 烷化剂,抑制DNA合成， 致肿瘤细胞死亡,与生物大分子中的富 电子基团发生共价结 合，使其丧失活性,简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 选择性差 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,临床应用,抗瘤谱较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 交叉耐药性相对较少,分类,嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物,设计原理,代谢拮抗原理, 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度 相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干 扰基本代谢物的利用, 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物 大分子，导致致死合成，从而影响细胞的 生长, 将正常代谢物的结构作细微改变（电子等排 原理）得到代谢拮抗物,氟尿嘧啶,巯嘌呤,一、嘧啶类抗代谢物,（一）尿嘧啶类抗代谢物,氟尿嘧啶 (Fluorouracil:5-FU),5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮,【结构和化学名】,添加氢定义,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中 一个（不是结构位置上的那一个）,-由定位号和H，加上圆括号 -紧接在结构特征定位号的后面,尿嘧啶衍生物 由电子等排概念 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好,【结构特点】,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物,【作用机理】,1,【理化。