新颖杂环类维A酸的合成.docx

第一部分新颖杂环类维A酸的合成第一章 绪论一•维生素A与维A酸维生素 A 又称抗干眼病维生素天然的维生素 A 有两种形式， A 及 A A1 2 l 又称视黄醇（Retinol）, A又称3-脱氢视黄醇2维生素 A 只存在于动物性食品（肝、蛋、肉）中；植物中不存在维生素 A，但有多种胡萝卜素，其中以0 -胡萝卜素最为重要它在小肠粘膜处由0 -胡萝 卜素加氧酶的作用，加氧断裂，生成2分子视黄醇，所以通常将0 -胡萝卜素称 为维生素 A 原0 -胡萝卜素维生素A在体内的活性形式包括视黄醇（Re tinol）、视黄醛（Re tinal）和视 黄酸（Re tinoic acid）视黄醇在体内可被氧化成视黄醛，此反应是可逆的视 黄醛进一部被氧化则成视黄酸，但此反应在体内是不可逆的所以，广义的维 生素A是指包括A1 （视黄醇）、A2（3-脱氢视黄醇）、视黄醛、视黄酸（又译 为维A酸）及其酯化物和多种异构体的一组物质［1、2〕合成的维生素A的结构类 似物，一般都具有羧基或酯基，故也常被称为维A酸(retinoic acid或 retinoid)，也有学者称其为视黄素或维甲酸视黄醛维生素的生理活性首先是维持人体正常代谢机能。

几个世纪前，人类已知 缺乏某些饮食可导致脚气病、坏血病及佝偻病但当时人们尚未充分认识这些 发现的意义 1897 年 Eijkman 发现以精制米喂养家禽可产生脚气病，随后从食 物中分离出抗脚气病成分1907 —1912年Holst和FrOlich发现了实验性坏血 病，随后分离并确认了抗坏血病因子——抗坏血病酸 1912 年 Hopkins 关于“纯 粹”饮食饲养动物实验及Funk “抗脚气病维生胺”先后发表，引起了学者对维 生素问题的注意20 世纪初，生物化学家 Funk 认为，抗脚气病、抗坏血病、抗癞皮病、抗 佝偻病的活性成分都是胺类，并且它们都是生命所必需，故称为维生胺后来 认识到并不是所有的维生素都属于胺类所以又将维生胺改为维生素维生素都是有机物从化学类型看；有脂肪族、芳香族、脂环族、杂环和 甾体化合物等，在化学结构上无共同性通常根据它们的溶解性质分为脂溶性 和水溶性两大类脂溶性维生素有维生素 A、D、E、K 等；水溶性维生素有 B 、1B、泛酸、烟酸和烟酰胺、B、生物素和抗坏血酸等⑴261913 年有关食物中存在维生素 A 活性成份的学术性报告正式发表．当时的 学者发现，在奶油、鸡蛋和鳕鱼肝油中存在的某些油脂是小鼠生长发育所必需， 并命名为脂溶性物质A,后来才改称作维生素A。

维生素A的结构有高度特异性侧链上的4个双键必须与环内的双键共轭, 否则活性消失环状结构中增加双键活性下降；双键完全氢化或部分氢化,亦 丧失活性维生素A生理功能主要有：•维持正常视觉视蛋白与顺式视黄醛结合生成视紫红,参与视循环• 维持上皮的正常生长与分化其中 9-顺式视黄酸和全反式视黄酸在细胞分化中的作用尤为重要（糖蛋白 生物合成）如维生素A缺乏就会导致上皮细胞角质性转化以及由此继发的不良 后果,皮肤表现干燥、粗糙、脱屑和增生• 促进生长发育促进蛋白质生物合成及骨细胞分化（视黄酸） ,视黄酸可维持动物正常生长 和健康,但对生殖及视觉功能无作用维生素 A 是人的生长因素,它在体内的 利用直接与生长速度有关，表现为体重增加当人在生长期缺乏维生素A时， 可使软骨内骨的形成迟缓及骨母细胞的活性减弱,从而引起生长障碍［2］此外，实验表明维生素A还具有一定的抗癌活性如1926年，Fuji-malei 等人就观察到食物中缺乏维生素A可导致大鼠胃癌维生素A可降低大鼠因甲 基胆蒽（致癌物）所产生的肺癌发生率，可以抑制3， 4－苯并芘在大鼠肝和肺 中氧化成致癌物 4－顺式视黄酸可抑制大鼠身上移植的软骨肉瘤的发生。

流行 病学调查表明，人体从食物中吸收维生素A的多少与癌症的发生率呈负相关 维生素A的抗癌机理尚不清楚有人认为，维生素A可改变细胞中内质网的结 构，改变致癌物的代谢，从而抑制某些前致癌物转化为致癌物，并能促进某些 致癌物的转化灭活亦有学者认为，癌的发展一般是上皮细胞分化消失的过程， 维生素A是诱导或促进上皮细胞分化的生理要素，因此维生素A可用于癌的预 防［1~3］ Maugh 报告了美国国立卫生研究院（ NIH ），以国立癌症研究所（ NCI ） 为主成立了一个研究小组，专门研究维生素A与肿瘤发生的关系，他们认为有 效的逆转因子之一是维生素 A 及其衍生物上述小组中的科学家发现致癌因子 特别能使长期缺乏维生素 A 的动物发生肿瘤［3~6］维 A 酸的作用主要由其受体： 视黄酸受体（RAR）和视黄素X受体（RXR）介导，受体由3种不同的基因：a、0 和Y编码，形成了 RARa，RAR0、RARy和RXRa、RXR0、RXRy等多种类型 的受体鉴于维生素A及维A酸的抗癌活性，因此维生素A及其衍生物维A酸被用 于多种皮肤疾病以及皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱 癌等癌症的治疗。

然而由于维生素A及维A酸的抗癌活性较低，在治疗这些疾 病时药物剂量较大，接近中毒剂量，易产生一系列的副作用最常见的是角唇 炎、瘙痒症、头晕等维生素 A 及维 A 酸的毒性被认为是由于不同的维生素 A 及维A酸受体没有被选择性地激活而引起的另外，临床治疗发现维生素A及 维 A 酸对于肿瘤前期患者效果显著，但对于肿瘤后期患者效果不显著，甚至无 作用，这些现象在乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、前列腺癌等的治疗中均有 出现，表明维生素 A 及维 A 酸的活性及其敏感性在肿瘤的发展过程中，特别是 到后期可能丧失维生素A及维A酸的副作用极大地限制了维生素A及维A酸 的临床应用长期以来，化学家们对维生素A及维A酸的化学结构进行了不断 的研究和改造，希望得到高效、低毒的新型维A酸关于维A酸类药物的研究 大致可分为三阶段［7-10］在第一阶段（1969年〜1974年），直接将维A酸、全反式维A酸、异维A 酸、维胺酯等用于严重的结节性或聚合性痤疮、鱼鳞病等的治疗，但不良反应 较多第二阶段（1974年〜1980年）主要是将包括阿维A酯、阿维A等维A酸应 用于 Darrier 病（毛囊角化症）、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、 鱼鳞病等的治疗。

在第三阶段（1980 年〜今），随着对维生素 A 及维 A 酸抗癌机理研究的深 入，发现RAR受体选择性维A酸能够有效地抑制依赖激素的乳腺癌细胞的生长, 但对非依赖激素的乳腺癌细胞的生长则丧失抑制作用，而后者通常代表那些恶 性程度更高、攻击性更强的晚期癌细胞，通过使用RXR受体选择性维A酸处理 这些细胞，能够产生较有效的抑制作用，类似结果在肺癌细胞中也可观察到分析其原因，认为RAR或RXR受体选择性维A酸不仅能够诱导癌细胞中的RAR B 受体高水平表达，而且能够诱导癌细胞的细胞凋亡，以及诱导癌细胞的逆转分 化，由此使对维A酸产生抗性的癌细胞转变为对维A酸敏感的细胞因此，研 究的目标集中在合成具有RAR受体选择性和RXR受体选择性的新维A酸这些 维 A 酸提供了一个较为严格的生理应答范围，从而选择性地激活 RAR/RXR 或 RXR/RXR 等不同的应答途径为了寻找可以选择性地激活不同受体的维 A 酸， 科学工作者合成了许多新的化合物 [11,12],并进行了大量生物活性的测试研究 fl已应用的该类维A酸药物包括芳香维A酸、芳香维A酸乙酯、甲磺基芳 香维A酸、阿达帕林和他扎罗汀(乙炔维A酸)等。

第三代维A酸治疗浓度低, 不良反应少，可用于银屑病、鱼鳞病、角化棘皮瘤、 T 淋巴细胞癌、扁平苔藓 和掌跖角化症等的治疗他扎罗汀是第一个根据受体选择性而研制的第三代维 甲酸类药物,该药可以选择性地结合维甲酸受体(RAR)，但不结合维甲酸X受体 (RXR) STazarotene他扎罗汀维 A 酸类化合物现已被应用于癌症预防和治疗，并取得了显著的效果，因 此，人们已经认识到维A酸用于临床治疗的巨大潜力随着对维生素A及其衍 生物抗癌机理研究的深入，更新的、更有效的维生素A衍生物将会不断问世二．杂环化学与药物化学1. 杂环化合物对于药物化学的意义杂环化学是有机化学的一个重要组成部分所有的有机化合物，从结构上 可以分为两大类，即链状化合物和环状化合物在环状化合物中，所有的“环 节”原子都是由碳原子组成的，称为碳环化合物如果在环节原子中除了碳原 子之外，还含有一个或多个非碳原子时，则称为杂环化合物有机化学是从研究天然产物开始的具有强烈生物活性的天然有机化合物， 一直是有机化学家研究舞台上的“明星”在这些天然活性化合物中，大多数正 是杂环化合物例如，核酸分子是由三部分组成的:核糖、磷酸和碱基，其中对 核酸的活性起决定作用的碱基是嘌呤和嘧啶的衍生物。

核糖也是以呋喃糖的杂 环形式存在的在药物的合成中，有相当一部分是从模拟活性天然杂环化合物开始的，然 后根据活性与结构关系在结构上加以改造，从而制造出许多活性更好，更经济 实用的药物合成的杂环药物几乎涉及到各种结构类型的杂环化合物，应用于 各种疾病和医疗领域无论是天然的还是人工合成的药物，杂环化合物都在其 中占有举足轻重的地位药物中所含杂环，以氮杂环为最多，其次是氧杂环， 而硫、磷等杂环较少生物碱是中草药主要的有效成分，绝大多数生物碱都含有杂环如颠茄碱 含四氢吡咯和六氢吡啶环，马钱子碱、利血平含吲哚环，黄连素、罂粟碱、吗 啡含异喹啉环，喹啉含喹啉环，阿的平含吖啶环，这样的例子不胜枚举对维生素来说同样如此维生素B1含噻唑和嘧啶环，B2含苯并喋吟环， B6含吡啶环，B12含可啉环，维生素C含咲喃环，E含苯并吡喃环，H含噻唑并 咪唑环磺胺药是重要的消炎药，研究的很深入，报导过的不下五千种但与抗菌 素类似，经筛选在临床上采用的不多它们都是对氨基苯磺酰胺：酰胺部分的R常常含有杂环如SD的R是嘧啶，ST是噻唑，SMZ是甲基异 噁唑，磺胺甲氧嗪是 3－甲基吡嗪此外退热药咲喃西林含咲喃环，抗疟药大部分含有喹啉环，软化血管和降 血压的芦丁含苯并Y —吡喃酮环，消毒用的红汞含二苯并吡喃环［15〜⑼。

近年来合成的维 A 酸类药物中也多数含有杂环，如上面提到的他扎罗汀就 是含有两个杂环的维 A 酸类药物2. 药物分子设计药物分子的设计大体可分为两个阶段，即先导化合物的产生(lead discovery)和先导化合物的优化(lead optimization)先导化合物又称原型物， 简称先导物，是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性的化学结构先 导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索 物质，对进一步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的[20,21]先导物优化的一般方法有：(一)剖裂物先导化合物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂操作，作分子剪 切进行结构优化如：作为镇痛药的吗啡为五元环状化合物，剖裂简化成四环系的吗啡喃， 再简化成三环系的苯并吗啡烷，最后得到二元环的派替啶H3CO(二)类似物先导化合物优化进行的结构改造，更常用的方法是类似物变换，即对先导 结构作局部变换或修饰，包括改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子的同系 化合物，引入双键的插烯操作，引入或去除手性中心，引入、去除或变换功能 基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变为环状物，环状分子开环成链状 物，柔性－刚性分子的变换，基团位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态 的变换。

在去甲阿扑吗啡分子中，N—烃链从甲基、乙基到。