胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗ppt课件.ppt

胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗1神经内分泌肿瘤概述o定义:神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine s，NET）定义为产生多肽激素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤o所有NET都有恶性潜能o分类：　　 □根据起源部位：　　　　前肠NETs　　　　中肠NTEs　　　　后肠NETs　　 □根据有无激素分泌过多产生 相关症状：　　　　功能性NETs　　　　无功能性NETs中肠中肠空肠回肠阑尾升结肠前肠前肠呼吸道胸腺胃胆囊十二指肠胰腺后肠后肠横结肠降结肠直肠2神经内分泌肿瘤发病部位o胃肠道:75% o胃(10%)，胰腺(10%)o小肠(30%)o直肠(20%)o阑尾(20%)o结肠(<5%)o支气管‐ ‐肺:25%3胃肠胰腺神经内分泌肿瘤GEP-NETs概述n胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumours ，GEP-NETs)n由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成n原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺nGEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤4GEP-NETs流行病学o在过去30年内， GEP-NETs患者急剧增多，但超过60%的患者在发现时都已是晚期o2004年，美国神经内分泌肿瘤总体发病率为5.25例/10万人，其中GEP-NETs的年发病率约为2.89例/10万人o我国GEP-NETs的具体发病率尚不清楚56GEP-NETs各部位的发病率各部位的发病率　　发病率原发部位　/10万/年直肠　　　0.86小肠　　　0.67胰腺　　　0.32胃　　　0.30结肠　　　0.20十二指肠　　　0.19盲肠　　　0.16阑尾　　　　　0.157术语变化：从类癌到神经内分泌肿瘤o1907　　　　　　Oberndorfer提出“类癌”这一术语，并定义为：　　　　–在肠道有一些类似癌的上皮肿瘤　　　　–结构相对单一　　　　–生物学上其侵袭性不如癌o1963　　　　　　Williams和Sandle按照胚胎发生将类癌进行划分：　　　　–前肠类癌：肺、胃、十二指肠、空肠上段和胰腺　　　　–中肠类癌：空肠下段、回肠、阑尾和盲肠　　　　–后肠类癌：结肠、直肠o1980　　　　　　WHO 第1版　　　　–“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌瘤。

副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤）　　　　–类癌分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）；胃泌素（G细胞）类癌；其他非特异性类癌8术语变化：从类癌到神经内分泌肿瘤o2000　　　首次应用“神经内分泌瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语　　　–分化良好的神经内分泌瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能　　　–分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征　　　–分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征o2010　　　神经内分泌瘤G3不再使用　　　–神经内分泌瘤（NET）G1　　　–神经内分泌瘤（NET）G2　　　–神经内分泌癌（NEC）9GEP-NETS的诊断的诊断o临床表现：缺乏特异性（功能性/无功能性）o生化指标：嗜铬粒蛋白A（CgA）和24小时尿液5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）等o基因检测：尚不清楚o影像学检查：CT/MRI/EUS/PET/消化道造影等o组织病理学检查：IHC染色方法/11项内容10GEP-NETS的病理学诊断的病理学诊断o必选项目o神经内分泌标志物的免疫染色 --突触素（Syn）和嗜铬粒蛋白A（CgA）o增殖标志物的免疫染色 --Ki67/MIBIo可选项目o诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色 --激素综合征、原发灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访o生长抑素受体（如SSTR2）的免疫染色 --诊断性/治疗性的肿瘤处理o血管标志物的的免疫染色 --血管侵犯11GEP-NETS分化和分级WHO2004/ENETS　WHO2010(NEN)　NANETS分化良好的神经内分泌瘤（WDET）　　神经内分泌瘤G1(类癌)　　　　　 高分化分化良好的神经内分泌癌（WDEC） 神经内分泌瘤G2　　　　　　　 高分化分化差神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC） 神经内分泌癌（大细胞或小细胞型） 低分化混合性外分泌-内分泌癌（MEEC） 混合性腺-内分泌癌（MAEC） 低分化瘤样病变（TLL） 增生性和瘤前病变12GEP-NETs治疗概述 局限期治疗n手术治疗n其他治疗广泛期治疗n治疗流程n手术n化疗n生物治疗n靶向治疗n其他治疗（如PRRT、、肝介入治疗）n对症治疗13GEP-NETs治疗o局限期GEP-NETs治疗14GEP-NETs局限期治疗o局限性病变o手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈， 可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%o迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段15 分化良好的NETs 分化差的NETs16各部位局限期NETs手术原则o阑尾n大部分肿块位于阑尾头端n以下情况推荐标准的右半结肠切除术：o阑尾基底部发现肿瘤侵犯证据o肿瘤≥2cmo诊断为肿瘤但大小无法明确o非根治性切除的肿瘤o有脉管侵犯的证据o阑尾系膜有侵犯o中及高分级肿瘤o混合组织类型（杯状细胞类癌、腺类癌）17各部位局限期NETs手术原则o盲肠n占NETs的比例较少，诊断时往往已有远处转移n往往表现为无明显症状的较大体积病灶，伴有胃肠道出血或梗阻n生物学行为比阑尾类癌更具有侵袭性n依照标准的肿瘤外科手术操作，应特别注意切除足够的肠系膜淋巴结n往往伴有其他消化道恶性肿瘤18各部位局限期NETs手术原则o空/回肠n通常较小且多发，腹腔镜手术往往需要改为开腹手术n肿瘤>1.5cm时往往诊断时已伴有远处转移n即使已有远处转移，若技术条件允许，还是应当按照肿瘤外科手术原则予以切除n争取保留足够的肠管及回盲瓣，尤其是对于伴有类癌综合征的患者n因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积，胆囊切除术是可取的19各部位局限期NETs手术原则o胃nI和II型胃NETs通常表现为惰性，故肿瘤直径小于2cm （最大为6cm）应由内镜切除，并予以术后随访。

n肿瘤直径大于2cm、复发肿瘤或6个以上息肉，建议进行手术切除n具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs，应予以胃窦切除术以减少胃泌素分泌n孤立的、散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋巴结清扫术20各部位局限期NETs手术原则o远端结肠和直肠n肿瘤体积较小（＜1~2cm）且局限于黏膜或黏膜下层（T1）的情况下可以采用内窥镜下切除n经肛门切除术通常用于广基底或中等大小（1~2cm）局限于黏膜下(T1)远端直肠肿瘤n肿瘤体积较小、侵及固有肌层（T2）、EUS排除了淋巴结转移也考虑使用经肛门切除术n肿瘤大于2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似，根据距肛缘的距离 来原则经典的直肠低位前切除术（LAR）或经腹会阴联合切除术(APR) 21各部位局限期NETs手术原则o胰腺n对于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs （<2cm）的患者，应尽可能考虑手术切除治疗n常规手术治疗对MEN1/ZES患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈npNETs的局部切除或摘除逐渐被推荐，更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术（Whiple切除术）并没有作为常规推荐n除了胰岛素瘤，pNETs外科途径是经过剖腹手术，以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结n在非-MEN I胰岛素瘤患者，可采用腹腔镜的方法治疗，且有70%-100%的患者可以治愈n通常，在条件允许的情况下，应尽可能切除胰腺NETs原发病灶22局限期其他治疗o症状控制n同广泛期疾病o常用药物生长抑素类似物o质子泵抑制剂o辅助治疗n目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任何辅助药物治疗中获益n应当定期随访23GEP-NETs治疗o广泛期GEP-NETs治疗24NCCN推荐方案总结局部无法切除疾病伴或不伴远处转移 治疗 药物举例 理由/注释生长抑素类似物 奥曲肽 主要用于控制症状,(Category 2B) 兰瑞肽 对控制疾病进展作用有限化疗药物 链脲酶素;多柔比星; 细胞毒化疗药物疗效有限 达卡巴嗪;5-FU;替莫唑胺 舒尼替尼(cat 2B) 依维莫司(cat 2B)联合化疗 链脲酶素+ 多柔比星 链脲酶素+ 多柔比星+ 5-FU针对肝脏的治疗 动脉栓塞 可能是肝转移病灶为主(Category 2B)  栓塞放疗 患者姑息治疗的一种选择 (射频消融, 冷冻疗法, 微波)25ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO 1Ki 67 < 2%WHO 1-2Ki 67 3～20%WHO 3Ki 67 > 20%生物治疗生长抑素类似物（ SMS）α-干扰素联合治疗SMS +α-干扰素SMS + 依维莫司SMS + 贝伐单抗化疗STZ + 5-Fu/DoxSTZ + Radoo1替莫唑胺+ 卡培他滨SMS控制症状化疗顺铂+ 足叶乙甙替莫唑胺+ 卡培他滨+ 贝伐单抗SMS控制症状 靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC试验方案26GEP-NETs的化疗o细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki 67<10%）的GEP-NETs 肿瘤的治疗价值有限，如典型的中肠来源类癌（缓解率约10-15%），但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗（缓解率约30-50%）。

o目前常用的化疗药物有下列药物： 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%）， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%） 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短！o1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市o之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤27GEP-NETs的生物治疗o生物治疗，如生长抑素类似物和α-干扰素已经被证实可以有效控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征） o这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但是最近的一项研究提示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应（PROMID研究） o对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合α-干扰素依然有效此外，α-干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量28生长抑素类似物及症状控制 有效率 o症状控制，% 70–90 o生化指标控制，% 35–75 o肿瘤客观缓解率，% ~5 奥曲肽2 ×50 to 3 ×500 μg s.c.，每天 至疾病 或症状 o 剂量 长效奥曲肽20, or 30 mg i.m.，每月 进展或 不能耐受 兰瑞肽, 60–120 mg s.c.， 每月 29PROMID研究结果：长效奥曲肽vs. 安慰剂o样本量小（n=85）o研究达到主要研究终点：提高至疾病进展时间（14.3m vs. 6.0m ）o研究未达到次要研究终点：总生存期，症状控制率，生化指标缓解率，生活质量o对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗效较好o对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异o作者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4656–466330干扰素- αo作用 –抗肿瘤增殖&抗分泌功能o用法 –剂量范围：3 - 24×106 o疗效 –生化缓解率： 40% –疾病控制率： 15-40% –客观缓解率： 5-12%o毒性: –乏力 –骨髓抑制 –发热 –流感样症状 –抑郁Strosberg JR et al. Gastrointest Cancer Res 2008; 2: 113–125.31分子靶向治疗o抗血管形成药物（索坦，贝伐单抗）和m-TOR抑制剂（依维莫司）已经应用于GEP-NETs治疗，客观缓解率约10- 20%。

o2010年12月2日欧盟批准索坦，用于治疗不可切除或转移的，分化良好，疾病进展的胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors, pNET） o目前菲律宾，韩国，哥伦比亚等国已批准索坦用于类似适应症Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 32mTOR抑制剂:依维莫司（everolomus）Yao J，et al. J Clin Oncol,2010,28:69–76.Pavel M, et al. ESMO 2010,Abstract LBA-8. Yao JC, et al. ESMO 2010,Abstract LBA-9.33RADIANT-2：结论oRADIANT-2 是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究依维莫司+奥曲肽对比安慰剂＋奥曲肽，疾病进展延迟了5.1个月 o随访31个月，依维莫司+奥曲肽治疗晚期NET患者的安全性良好 o本研究结果支持依维莫司+奥曲肽能够使具有内分泌症状(潮红和/或腹泻)的进展性晚期NET患者获益James C. Yao, et al. 2011ASCO abstr 401134RADIANT-3：结论oRADIANT-3 是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。

依维莫司PFS取得显著的统计学差异和临床获益(提高6.4月) o不管生物学标记物基线水平如何，依维莫司的治疗均可改善NET患者的PFS o本研究结果支持依维莫司用于进展的低或中分级NET的标准治疗H. Lee et al. 2011 ASCO abstr 4009 35RADIANT-2研究多变量分析研究多变量分析(摘要编号摘要编号4014)   James C. Yao, et al. 2012ASCO abstr 4014研究目的研究目的          ■ 根据预后因子校正基线不平衡研究方法研究方法■ 将患者随机至E+O (n=216)治疗组和P+O (n=213)治疗组■ 潜在预后因子评估：CgA (≤2×ULN vs >2×ULN)、基线5-HIAA(≤基线时的中位值 vs >基线时的中位值)、年龄 (<65 vs >65)、性别、种族、WHO PS (0 vs1, 2)、原发部位(肺部 vs 其他部位)、既往生长抑素类似物的使用(是 vs否）、诊断后的时间(<6个月、6-24个月、2-5年、 >5 年)、器官累及(肝脏，骨骼) 研究研究结果果■  CgA未升高 (27 vs 11 mos; P<.001) 且5-HIAA未升高 (17vs11mos;P<.001)患者的中位PFS 明显较长■ 多变量分析的PFS预后因子包括:•基线CgA (HR,0.47; Cl, 0.34-0.65; P<0.001), WHO PS(HR, 0.69; Cl, 0.52-0.90; P=0.006)•骨累及(HR,1.52; Cl, 1.06-2.18; P=0.02),•肺部作为原发部位 (HR, 1.55; Cl, 1.01-2.36; P=0.04)■ E+O治疗组的疾病进展风险下降了38%(校正HR, 0.62;95% Cl, 0.51-0.87; P=0.003)36RAMSETE研究研究Pavel (2012ASCO-摘要编号4122) o研究目的研究目的o旨在评价依维莫司单药治疗晚期无症状非胰腺NET患者的安全性& 疗效 o研究方法研究方法o接受依维莫司 (10 mg/天）单药治疗的患者o主要终点: 中心放射审查的客观缓解率（根据RECIST 1.0）o研究结果研究结果oN=73，中位治疗时间: 193 天o55 (75%) 患者中止治疗； 原因包括疾病进展(n=23), 不良事件 (AEs [n=23]), 撤回知情同意(n=4), 死亡 (n=3), & 方案违背(n=2)o69例 (95%) 患者报告了治疗相关的所有等级不良事件 包括皮疹 (n=28; 38%), 腹泻(n=20; 27%), 粘膜炎(n=18; 25%), & 食欲下降(n=17; 23%)。

27 (37%) & 18 (25%)例患者发生治疗相关的3级和4级不良事件&严重不良事件 37RAMSETE研究研究Pavel (2012ASCO-摘要编号4122) Conclusions结论结论原发肿瘤进展后依维莫司单药治疗显示了很高的疾病稳定率并且中位PFS明显延长安全性和既往研究一致意义意义证实了胰腺NET（RADIANT-3）和功能性NET (RADIANT-2)以外NET中依维莫司的疗效38分化良好的分化良好的3级消化道神经内分泌肿瘤级消化道神经内分泌肿瘤: 神话还是现实神话还是现实? PRONET研究组研究组Scoazec (2012ASCO-摘要编号摘要编号4129)     o研究目的研究目的n 探讨是否所有神经内分泌肿瘤（NET）都可以根据2010WHO分类标准进行分类o研究方法研究方法n为期1年的前瞻性、流行病学研究，旨在评价新诊断神经内分泌肿瘤（NET）的特点及病理诊断n自2010年8月至2011年7月，法国的所有病理实验室都受邀登记所有GEP-NET&pNET病例，小细胞癌除外n研究者需对GEP-NET患者根据 WHO 2000 进行形态学分类；并根据ENETS进行组织学分级 (有丝分裂指数, Ki67指数)o研究结果研究结果n在500家受邀中心中，80家参与了登记; 共1417例新发病例被纳入 & 77例被排除(重复或符合排除标准)，共计得到1340 个病例; 778 (58.1%) 例为GEP-NET; 660/778 (85%)例分化良好, 72 (9%) 例为低分化，& 46 (6%) 例为类腺癌, 未分类, 或无法评估; 422 (54.2%) 例为G1, 220 (28%) 例为G2, 104 (13.5%)例为 G3, & 32 (4.1%)例未分级n确认为G3的患者中, 72 (69%)例为低分化，21 (20%) 例为分化良好 (平均Ki67指数为35%, 范围介于25%-60%之间), & 11 (10.5%)例为类腺癌o结论结论o分级& 分化总体一致n很大一部分G3 NET都分化良好因而无法根据WHO2010进行分类。

将来的分类中应该包含该类肿瘤，以便帮助临床医生确定是否应该按照NET G1/G2或NEC G3来治疗39靶向放疗-- 肽受体放射性核素治疗（PRRT）o生长抑素受体显像技术呈高摄取的患者可以选择应用多肽受体靶向放射治疗仍需通过进一步的随机临床试验确定PRRT的确切作用，通常PRRT用于二线治疗40类癌综合征的处理o表现：n皮肤潮红、腹泻、糙皮病o病因：n类癌肿瘤产生的激素、术后短肠综合症、由于胰腺外分泌功能不全引起的脂肪泻以及烟酸缺乏o治疗：n长效生长抑素类似物，增加剂量，缩短注射间隔时间，或增加短效剂n非特异性止泻药、减瘤术或使用干扰素(IFN)n胆汁酸拮抗剂如考来烯胺（消胆胺）或考来替泊（降胆宁）n胰酶n补充烟酸或烟酰胺41针对肝转移灶的治疗oNETs患者最常见的死亡原因：肝转移o治疗方案：肝叶切除、不规则的转移瘤切除术、术中射频消融或冷冻治疗或联合多种治疗方法o影像引导技术下肝脏介入减瘤术：射频、冷冻和微波消融o栓塞、栓塞化疗、放射性微球栓塞术和经皮肝脏灌注42GEP-NETs的预后的预后o患者患者5年生存率降低的危险因素：年生存率降低的危险因素：o年龄增加[危险比（HR）为1.05]o未婚（HR=1.41）o肿瘤原发是位于胃（与原发部位为直肠者相比，位于胃的HR为2.26，位于十二指肠的HR为1.70，位于小肠的HR为1.85，位于结肠的HR为HR=1.83）o肿瘤分期晚（与未发生转移的相比，局部转移的HR为1.15，远处转移的HR为2.38，无法进行分期的HR为1.67）o早年间诊断（与在1995-1999年期间诊断的相比，诊断于2000-2004年期间的HR为0.70，诊断于2005-2009年期间的HR为0.43）　43 NET患者生存率降低主要与年龄增加、未婚、肿瘤的原发部位、晚期肿瘤及诊断的年份较早有关。

相对于其他部位的NET，直肠NET患者的生存期较长44你重视NET了吗？左图2010 年年11 月月10 日日被定为第1 届神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤全球年度宣传日，以此增进全球对该疾病的认知度4546。