《验证的由来及意义(药品生产验证指南2003版)》.docx

验证的由来及意义引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生GMP的理论在此后6 年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政 府所接受1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起 已经从一国走向世界在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市 场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己 的GMP我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)， 1992年发布了修订版国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999 年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》 (1998年修订)在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化， GMP的内容不断更新如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标 准 国际化’，’即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是 规范”朝着 治本”的 方向深化，验证概念的形成和发展则是 GMP朝着治本”方向深化的一项瞩目成就。

本意的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品 生产和质量保证中的地位和作用第二节验证的由来同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循 形成、发展和不断完善”的规则世界上 第一个GMP于1962年诞生在先进工业国 ——美国，对GMP发展产生深远影响的验证概念 也起源于美国众所周知，验证是美国 FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查、后采取的重要举措要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作二 简要的回顾是十分有益的——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例1971年3月第一周内，美国7个州 的8所医院发生了 150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至 350人；1971年3月27 日止，总数达到405个病例污染菌为欧文氏菌(Erwinaspp)或阴沟肠杆菌 (Enter-obactercloacae) 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致 6起败 血症死亡病例—— 1976年据美国会计总局(GeneralAccountingOffice)的统计：1965年7月1日至1975 年11月10日期间，从市场撤回LVP (LargeVolumeParemteral大容量注射剂)产品的事件 超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输 液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。

频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致 FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查 考虑到输液污染的原因比较复杂， 工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加他们先从美国 4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂调查的内容 涉及以下各个方面：① 水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水 系统；② 厂房及空调净化系统；③ 灭菌柜的设计、结构及运行管理；④ 产品的最终灭菌；⑤ 氮气、压缩空气的生产、分配及使用；⑥ 与产品质量相关的公用设备；⑦ 仪表、仪器及实验室管理；⑧ 注射剂生产作业及质量控制的全过程调查经历了几年时间调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无 菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场， 而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题 FDA从调查的事实活楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关， 如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、 工艺等，关键在工艺过程例如，调查中 FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上 部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度； 产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的 产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。

FDA将这类问题归结为“过程失控”一一企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中 缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不 上及时采取必要的纠偏措施FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验， 然而检验并不能确保药品的质量 从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要 制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准， 通过对已验证状态的监控， 控制整个工艺过程，确保质量"为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生 产及质量管理实践这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案） 它首次将验证以文件的形式载入 GMP史册实践证明，验证使 GMP的实施水平跃上了一 个新的台阶，因此专家认为该规程是 GMP发展史上新的里程碑第三节术语、缩略语由于各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域 的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物， 因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一 股确认，尚没有涉及工艺条件；实际生产中采用的工艺条件通常以程序来描述，如 115C,35min,这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。

这种状况不利于同行 之间的交流为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本意从 WHOGMP1992、美国 cGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而乂易混淆的名词，对它们的含义作简 要的解释1) AutomatedQualityAssuranceInspectionEquipment(AQAI)/自动质量保证检查设备如 标签条形码系统、称量自动检查系统等2) Bioburden/生物负荷存在于原辅材料及其中间产物中的微生物(杂菌或标准中规定菌株)的类型及数量对非无菌广品而言，如果菌检结果(杂菌或标准中规定菌株)没有超标, 不必将生物负荷作污染论处对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处生物负荷试验包 括总菌落数(污染水平)及污染菌耐热性检查3) BusinessPlanningc ControlSystem(BPCS)/业务计划及控制系统4) Challengetesttt战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设 备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验如十热灭菌程序验 证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内蠹素，按设定的程序灭菌，然后检查 内蠹素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。

乂如，为了验证无菌过滤器 的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单抱菌的技术要求来进行菌液过滤 试验5) CIP/活洁CleaninginPlace的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作 拆卸及移动条件下的活洁工作6) Certification/合格证明常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运 行达到设计要求而准于交付使用的证明文件7) ConcurrentValidation/同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证， 即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据， 以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动8) DesignQualification(DQ)/设计确认通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、 水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等设计 确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷9) Edge-of-failure/不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一 控制限的后果是工艺失控，产品不合格10) GoodEngineeringPractice(GEP)江 程设计规范。

11) HVAC/空调净化系统是 HeatingVentilationandAirConditioning的译意在洁净厂房设 计规范中称为净化空调系统12) InstallationQualificationcio)/安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及 技术资料的文件化工作13) LaboratoryInformationManagementSystem(LIMS)/实验室信息管理系统14) MaterialRequirementsPlanning(MRP)物 料需求计划系统15) OperationalQualificationcoo)/运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种 运行试验及文件化工作16) Out-of-specificationResults/检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结 果当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单 形式放过实际存在的质量问题17) PerformanceQualification(PQ)/性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验， 就生产工艺而言也可以指模拟生产试验18) Piping & InstrumentDiagrams(P&IDS)/管线仪表图。

19) Poly-alphaOlefin(PAO)/聚一 口烯轻一种用于高效过滤器检漏的新材料20) ProcessFlowDiagrams(PFDS)江艺流程图21) ProductValidation广品验证指在特定监控条件下的试生产在试生产期间，为了在正 式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环 境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验22) ProcessValidation屋艺验证也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过程的验 证23) ProspectiveValidation/jfT验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入 使用前进行的.按照预定验证方案进行的验证24) RetrospectiveValidation/回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证25) Revalidation/再验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一 个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证关键工艺往往需要定 期进行再验证26) Systems, ApplicationandProductsinDataProcessing(SAP)应用及产品数据处理系统 种具有材料控制、产品成本核算及需求管理功能的计算机管理系统(27) SIP/灭菌SterilizationinPlace的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及 移动条件下的蒸汽灭菌。

冻十腔室用环氧乙烷灭菌也届灭菌28) TurnoverPackages脸证文件集系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实 施过程中收集的各种验证资料类文件的总称29) UtilityFlowDiagrams(UFDS)/ 公用介质流程图30) U。