FDA检查员指导手册原料药生产检查药品质量保证.doc

FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查（药品质量保证）第一部分 背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。

ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A中的定义一致在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能目前，FDA和原料药行业也会采用其它术语来表示原料药药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分这些术语和这里所使用的“API”意义等同FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证，即在API生产的全过程实施cGMP越接近API最终成品工序，就越要加强对物料质量的控制所需的控制程度主要取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强控制的强度还需根据每一步具体工序的风险性或关键性而定。

为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范围和应用方面提出了原料药行业的总体指南，确保原料药满足既定或所含有的质量和纯度特性ICH Q7A 将作为检查原料药及其相关设施的行动指南如果检查员认为某个特定操作没有符合指南的要求，在做出ICH Q7A方面的缺陷报告之前，该检查员或其所在辖区应该与药物审评和研究中心（CDER）的生产和质量分部进行磋商当然，厂家也可以采用ICH Q7A之外的其它方法原料药生产商必须进行注册，且商业销售的API必须按照法案510(g)的要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免除的除外国外药品生产商也需要注册，并列出所有进口或出口至美国的药品国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单的要求参见联邦法规第21部分的207.40条款因意识到对所有的系统和工艺进行深层次的检查对于所有厂家两年一次的情况来看并不切实可行，因此，本检查程序的建立就是为了要充分利用API生产厂家例行检查的资源来实施检查本程序适用的原料药范围原料药生产工艺是关于制备活性药物成分的一系列相关的操作原料药生产工艺的主要操作或步骤一般包括：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。

生产过程类似于原料药的一些药物，实际上可以视为原料药，且符合联邦法规第21部分210和211条款如果药物原料通过合成/发酵/提取工序后，不再进行进一步的加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药然而，在检查原料药的合成/发酵工艺时，检查员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）的检查程序本程序并不适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆的提取物（血浆分离）和基因治疗用原料药，因为这些药物是属于生物制剂审批与研究中心管制的下列原料药需按照CP7256.002M，也就是获得许可证的生物治疗药品检查指南进行检查：u 生物技术提取的API，包括那些来源于哺乳动物或细菌细胞组织的原料药；u 多肽对于无菌原料药（见Q7A的第1.3部分）的灭菌和无菌来说，本法规程序和ICH Q7A都没有为之提供任何指南当检查无菌原料药的无菌工艺时，检查人员必须应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，同时遵守CP 7356.002A关于无菌药品工艺检查的指南检查员也可以采用FDA在2004年关于无菌工艺的“cGMP-无菌工艺生产的无菌药品”指南对无菌API的无菌生产条件进行评估。

第二部分 实施目的：本程序的主要目的是为国内外原料药生产行业的所有产品种类（如，API生产工艺的种类）提供综合性的cGMP检查，从而判断原料药生产商是否是在受控状态下进行操作只有当原料药生产商能确保满足法案501(a)(2)(B)的要求的生产条件和生产操作时，才可以达到受控的生产状态而在受控状态下生产原料药的生产商才能充分保证产品的质量、均一性和纯度要求如果企业的任何一个体系严重违反cGMP要求，那么就不能处于良好的受控状态，而在这种体系下生产出来的原料药也不能充分确保其质量、均一性以及纯度所记录下来的cGMP缺陷则是系统处于非受控状态的最好证明针对发现的系统性问题，有必要就法规措施进行探讨，具体参见第ⅴ部分―――法规/行政策略对于产品种类而言，其检查范围将从少量的特定原料药到这一类的所有原料药本程序建立了一套系统的检查方式，要求从少量的产品类别延伸到对生产商的总体评估这包括针对与申请相关的具体问题而实施批准前的检查，通过做出快捷有效的申请决策从而完善审评程序对原料药制造商的检查和检查报告的形成应该根据本程序的系统定义和组织方式进行因为系统通常适用于多个产品类型，因此对系统实施重点检查，要比仅仅对产品进行检查要有效的多。

根据本程序进行的检查是整体性的，而检查的结果则表明是否适用于所有的原料药类别检查的范围对于在厂家中生产的所有API产品种类来说应该具有代表性而其它产品种类应该隶属于文件CP7356.002（FDA检查员指导文件）或其他相关程序的范畴程序管理指南 对API生产实施的现场检查会包括各原料药种类或其他监控系统，各原料药企业每两年就要接受一次这样的查厂为了完成好CDER和监管部门每年设定的计划，确保以风险角度作为出发点进行，CDER会明确列出所需检查的企业，并根据该程序的要求进行检查 除非CDER另有决策，主要由地区分局负责根据该指南要求确定检查频率和深度在设定cGMP检查范围时，应确保对每家企业的法规符合性都能进行充分评估 在查厂时应对两个或两个以上的系统（“该节下面部分内容所确定的“系统”和7356.002保持一致）进行审计，其中一个必须是质量系统要想做出cGMP符合性的决策，就必须至少对两个系统（如，质量系统和另一个系统）进行检查 对每个系统进行检查时，选择特定的几个产品或项目，并尽可能细致，由此反映出来的结果就能如实反应出每个产品种类的系统受控状态一个系统的充分性应当体现在该企业生产的所有产品种类中。

如果与所选择检查的API相关的工艺或控制所在的系统不在检查的范围内，可以对该API特有的体系进行检查，而没必要进行体系的全面检查例如，如果所查的API在生产过程中只使用高纯水的话，可以只检查水系统，而无需对整个物料系统进行全面检查 某些情况下，在系统中产生的缺陷不太可能殃及所有的产品种类这样的话，如果其他产品检查下来都是好的，那么对于未受到影响的产品种类也没多大问题 检查员会决定在系统中应该检查哪些方面，当然，也没必要顾全到所有的系统 为求对缺陷问题进行全面陈述，在对一个系统进行全面检查时可能会需要牵扯到其他系统的某些方面，然而，却并没有要求对其进行彻底的检查 对API生产的审计需要涵盖以下几个系统：u 质量系统，确保符合cGMP以及内部规程与标准的要求u 厂房设施与设备系统，包括提供用于API生产的环境和资源的活动u 物料系统，包括起始物料、中间体和容器控制的方法和活动还包括库存控制程序、储存和销售控制的计算机系统验证u 生产系统，包括API生产控制的方法和活动，其中包括过程取样和检验，以及工艺验证u 包装和贴签系统，包括中间体和API包装和贴签控制的方法和活动。

u 实验室控制系统，包括与实验室规程、检验、分析方法开发和方法验证或确认，以及稳定性计划相关的方法和活动 关于这些系统的检查细节详见附录A.检查计划： 该程序提供了一个基于风险的检查策略因此，检查的深度应当能够反映出与公司运行相关的风险，如公司的符合性历史过程、引用的技术以及API成品的性质和既定用途 当对一个系统实行检查时，系统的检查适用于应用该系统的所有API产品检查员应当选择一定数量和种类的API来实现对该系统的检查所选择的API应能够反映出公司在cGMP状态下的整个生产能力产品分类图表是根据API的生产特性进行分类的） 所选择的产品类别或API必须能够代表在该企业中生产的所有API产品可以按类别进行划分，从而确保在检查时，一个种类的产品足以证实其他种类的cGMP状态例如，CSS API的检查状况可以代表CSN同样，CBI也可以代替其他种类，如CFN、CFS，也许还有CEX 如果API是用于无剂量限制的剂型，那么像那些可能影响到公众健康的cGMP缺陷级别就会相对比较低这些产品包括炉甘石液或一些OTC类的药物洗发香波像这样的API在检查时就可以适当降低检查的深度和强度。

产品种类： 利用在检查中发现的缺陷可以对EIR表中的所有产品种类进行更新通常，这种系统的检查都将带来产品种类不同程度的更新可以利用产品种类列表对API检查中涉及的工艺进行汇报，如下：产品种类描 述CSN化学合成的非无菌APICSS化学合成的无菌APICFN发酵类的非无菌APICFS发酵类的无菌APICEX植物/动物提取的APICTL检验实验室CTX检验实验室，同为生产商CRU在其他地方没有分类的粗品（中间体和合同粉碎商的CRU）检查的种类： 有两种基本的检查类别：监督性检查和达标检查监督性检查是FDA检查药品生产企业所采用的一种常规性检查而达标检查是在采取法规措施之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查 该程序遵循7356.002，并有两种方法可供FDA选择：“全面性检查”和“简约性检查”这一点会在第三部分有所提示第三部分－检查 对于API生产商的检查，不管是国内还是国外的，都应当由接受过发酵（见7356.002M）以及化学合成生产方法的课程和/或培训，且有经验的检查员进行检查在API查厂时最好能配上化学和/或微生物专家，特别是在对实验室操作进行评估时（如，分析方法的评估、分析数据、实验室规程和仪器），以及对用于建立杂质图谱、发酵生产工艺和多步化学合成工艺方法的审核时需要。

负责API查厂的检查员应当能区分API生产和制剂生产在工艺。