药物与脑屏障基础知识PPT.ppt

药物与脑屏障药物与脑屏障脑屏障脑屏障Ø血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier BBB)Ø脑脊液脑脊液-脑屏障脑屏障(cerebro-spinal fluid-brain barrier LBB)Ø血脑脊液屏障血脑脊液屏障(blood- cerebro-spinal fluid barrier BLB)血脑屏障（血脑屏障（BBB）结构）结构Ø脑毛细血管内皮细胞脑毛细血管内皮细胞(BMECs)：：渗透性渗透性（（TJ由咬合蛋白由咬合蛋白Occludin,闭合蛋白闭合蛋白Claudins和连接黏附分子组成和连接黏附分子组成,内含闭合小内含闭合小环蛋白环蛋白ZO-1））Ø基膜基膜(BM)：：IV胶原和层连蛋白（胶原和层连蛋白（MMP消化消化基膜）基膜）Ø胶质细胞足突胶质细胞足突(astrocyte end-feet)脑脊液脑脊液-脑屏障（脑屏障（LBB）结构）结构Ø室管膜上皮细胞（脑室或蛛网膜下腔）室管膜上皮细胞（脑室或蛛网膜下腔）Ø胶质膜胶质膜Ø软膜软膜血血-脑脊液屏障（脑脊液屏障（BLB）结构）结构 Ø脉络丛毛细血管的内皮细胞脉络丛毛细血管的内皮细胞Ø脑脊液脑脊液其它参与屏障的周围细胞其它参与屏障的周围细胞Ø星形胶质细胞（星形胶质细胞（astrocytes））:不形成屏障，不形成屏障，但稳定内皮细胞和基膜但稳定内皮细胞和基膜Ø周皮细胞：含儿茶酚胺、血管紧张素周皮细胞：含儿茶酚胺、血管紧张素II、血、血管活性肠肽、血管加压素和内皮素管活性肠肽、血管加压素和内皮素I，参与，参与脑内血管生成及脑内血管生成及BBB分化和神经免疫作用。

分化和神经免疫作用血脑屏障防御机制血脑屏障防御机制ØBMECs:紧密连接紧密连接(TJ)和黏着连接和黏着连接(AJ)形成形成紧密连接网络紧密连接网络(内含跨膜蛋白和胞质附着蛋内含跨膜蛋白和胞质附着蛋白白)血脑屏障的存在意义血脑屏障的存在意义Ø阻止异物侵入，维持脑组织内环境阻止异物侵入，维持脑组织内环境血脑屏障的生理性特点血脑屏障的生理性特点无血脑屏障区域无血脑屏障区域Ø脑极后区脑极后区(控制呕吐控制呕吐)Ø神经垂体神经垂体Ø松果体区松果体区Ø灰结节灰结节Ø正中隆起正中隆起Ø第三脑室前端第三脑室前端(室周器官室周器官)药物透过药物透过BBB的条件的条件Ø血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率↓Ø脂溶性脂溶性↑Ø解离度小解离度小(带电荷小带电荷小)物质通过物质通过BBB的方法的方法Ø被动扩散被动扩散Ø特殊转运特殊转运Ø受体介导的转运和静电效应受体介导的转运和静电效应Ø酶屏障酶屏障ØP糖蛋白糖蛋白物质通过物质通过BBB的方法的方法转运方式的特点转运方式的特点——被动扩散被动扩散Ø特点：间隙扩散和融膜扩散特点：间隙扩散和融膜扩散Ø碱性脂溶性药物碱性脂溶性药物，，PH7.4 直径直径<1.8nm(镇痛镇痛剂、苄噻嗪、三环抗抑郁、普萘洛尔、抗剂、苄噻嗪、三环抗抑郁、普萘洛尔、抗组胺、抗胆碱组胺、抗胆碱)，非极性、，非极性、小分子量小分子量400-600（间隙扩散）、脂溶性（融膜扩散）（间隙扩散）、脂溶性（融膜扩散）转运方式的特点转运方式的特点——特殊转运特殊转运Ø特点：易化扩散和主动转运，主要载体包括特点：易化扩散和主动转运，主要载体包括已糖载体、一羧基载体、胺类载体、氨基已糖载体、一羧基载体、胺类载体、氨基酸载体、嘌呤载体、肌醇载体、甲状腺激酸载体、嘌呤载体、肌醇载体、甲状腺激素载体和硫胺载体素载体和硫胺载体Ø转运物质：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合转运物质：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物物转运方式的特点转运方式的特点——受体介导的转运和静受体介导的转运和静电效应电效应Ø特点：吞饮作用或特点：吞饮作用或带正电荷蛋白质或多肽带正电荷蛋白质或多肽；；与阴离子发生静电相互作用，吸附介导跨与阴离子发生静电相互作用，吸附介导跨细胞机制。

细胞机制Ø转运物质：转运物质：胰岛素胰岛素、如脑蛋白水解物、如脑蛋白水解物转运方式的特点转运方式的特点——酶屏障酶屏障Ø特点：多巴脱羧酶、单胺氧化酶、特点：多巴脱羧酶、单胺氧化酶、γ氨基丁氨基丁酸酸酶Ø转运物质：转运物质：左旋多巴左旋多巴转运方式的特点转运方式的特点——P糖蛋白糖蛋白Ø特点：药物外排泵作用，呈特点：药物外排泵作用，呈ATP依赖依赖Ø转运物质：转运物质：GM1、茚地那韦、、茚地那韦、b淀粉样蛋白、淀粉样蛋白、长春新碱、柔红霉素、放线菌素长春新碱、柔红霉素、放线菌素D、、地塞米地塞米松、地高辛松、地高辛、环孢素、环孢素A、生物碱、利舍平、、生物碱、利舍平、维拉帕米、尼莫地平、硝苯地平、黄体酮、维拉帕米、尼莫地平、硝苯地平、黄体酮、睾酮睾酮血脑屏障受损的病理变化血脑屏障受损的病理变化Ø脑内脑内:白蛋白含量上升白蛋白含量上升Ø血清血清:S100蛋白、髓鞘碱性蛋白、蛋白、髓鞘碱性蛋白、ZO1含量含量上升上升血脑屏障受损评价指标血脑屏障受损评价指标ØBBB指数：脑脊液白蛋白指数：脑脊液白蛋白/血清白蛋白血清白蛋白，受，受损时上升，与受损程度呈正相关损时上升，与受损程度呈正相关。

Ø血清髓鞘碱性蛋白：受损时血清含量增加血清髓鞘碱性蛋白：受损时血清含量增加ØZO-1蛋白：缺血前蛋白：缺血前6小时下降，后迅速上升小时下降，后迅速上升Ø血清血清S100蛋白蛋白:上升提示上升提示BBB受损受损特殊给药方法特殊给药方法Ø鞘内注射或脑室穿刺给药鞘内注射或脑室穿刺给药:感染风险高感染风险高,操作操作要求高要求高Ø皮下植入贮器法皮下植入贮器法:仅用于化疗药物仅用于化疗药物.Ø鼻腔输送鼻腔输送提高血脑屏障通透性提高血脑屏障通透性Ø高渗透性药物高渗透性药物:甘露醇甘露醇、果糖、尿素和阿拉伯糖、果糖、尿素和阿拉伯糖Ø血管活性物质：组胺、缓激肽酶激动剂、血管活性物质：组胺、缓激肽酶激动剂、罂粟碱罂粟碱Ø细菌葡萄糖肽：脑膜炎细菌葡萄糖肽：脑膜炎Ø芳香开窍剂：薄荷、冰片、麝香、苏合香、细辛醚芳香开窍剂：薄荷、冰片、麝香、苏合香、细辛醚（石菖蒲）（石菖蒲）Ø抗菌抗体：百日咳杆菌（丝状血凝素）抗菌抗体：百日咳杆菌（丝状血凝素）Ø油酸油酸Ø纳米技术纳米技术Ø联用联用P糖蛋白抑制剂：钙拮抗剂糖蛋白抑制剂：钙拮抗剂、生物碱、环孢素、、生物碱、环孢素、 GM1、茚地那韦、茚地那韦Ø聚焦超声照射聚焦超声照射开窍药通透性增加研究开窍药通透性增加研究Ø机制：生理性开放，减少血管内皮细胞机制：生理性开放，减少血管内皮细胞iNOS的病理表达；的病理表达；不破坏不破坏BBBØBBB开放程度：开放程度：冰片冰片>安息香安息香>麝香麝香>苏合香苏合香降低血脑屏障通透性（保护）降低血脑屏障通透性（保护）Ø三七皂苷三七皂苷：降低：降低MMP-9 （基质金属蛋白酶）和（基质金属蛋白酶）和VEGF(血血管内皮生长因子管内皮生长因子)Ø海风藤、黄芪甲苷、清开灵海风藤、黄芪甲苷、清开灵Ø大黄（保护大黄（保护TJ，减轻胶质细胞足突损伤），减轻胶质细胞足突损伤）Ø姜黄素：降低姜黄素：降低MMP-9，呈剂量相关。

呈剂量相关Ø乌司他丁：清除自由基，脂质过氧化反应乌司他丁：清除自由基，脂质过氧化反应Ø雌激素雌激素Ø银杏叶提取物银杏叶提取物：降低：降低MMP-9 ，上调，上调AQP4（水通道蛋白），（水通道蛋白），保持保持TJ完整性完整性Ø西洛他唑西洛他唑:改善脑毛细胞血管内皮细胞中的改善脑毛细胞血管内皮细胞中的hCMEC/D3细细胞胞,促进促进P糖蛋白外排转动和降低糖蛋白外排转动和降低PKA抑制剂抑制剂H89的含量的含量抗生素与抗生素与BBBØ正常状态通过正常状态通过BBB：哌拉、阿莫、：哌拉、阿莫、曲松钠曲松钠 甲硝唑甲硝唑、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀、磺胺类（脑膜炎首选）磺胺类（脑膜炎首选）Ø炎症状态通过炎症状态通过BBB：青霉素钠、氨苄、呋：青霉素钠、氨苄、呋辛辛 、噻肟、他啶、噻肟、他啶 、哌酮、吡肟、、哌酮、吡肟、美罗培南美罗培南 、、阿米卡星阿米卡星、克林霉素、克林霉素 、、万古万古Ø难于透过难于透过 BBB：克洛：克洛 、拉定、拉定 、唑啉、林可、、唑啉、林可、红霉素、红霉素、亚胺培南亚胺培南 脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度脑脊液脊液/血血药物物浓度比度比值>50%者者脑脊液脊液/血血药物物浓度比度比值5%~>50%，可达治，可达治疗水平者水平者脑脊液脊液药物物浓度度微量，不能达治微量，不能达治疗水平者水平者脑脊液脊液药物物浓度甚微量或不度甚微量或不能能测得者得者氯霉素霉素SD/SMZ/TMP甲硝甲硝唑拉氧拉氧头孢培氟沙星培氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氟康氟康唑异烟异烟肼吡吡嗪酰胺胺利福平利福平 青霉素青霉素￿￿￿￿￿￿￿￿氨氨苄西林西林￿ ￿替卡西林替卡西林￿￿￿￿哌拉西林拉西林￿ ￿头孢唑肟￿￿￿￿头孢他他啶￿ ￿头孢曲松曲松￿￿￿￿头孢噻肟￿ ￿头孢呋辛辛￿￿￿￿氨曲南氨曲南￿ ￿万古霉素万古霉素￿￿￿￿阿米卡星阿米卡星￿ ￿环丙沙星丙沙星链霉素霉素妥布霉素妥布霉素庆大霉素大霉素红霉素霉素苯苯唑西林西林四四环素素乙胺丁醇乙胺丁醇阿莫西林阿莫西林?头孢唑啉啉/拉定拉定头孢克洛克洛/噻吩吩苄星青霉素星青霉素林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素多粘菌素多粘菌素B酮康康唑两性霉素两性霉素B阿奇霉素阿奇霉素克拉霉素克拉霉素克拉克拉维酸酸乙胺乙胺嘧啶中药与中药与BBBØ容易通过容易通过BBB的中药：多以糖苷为主，天的中药：多以糖苷为主，天麻素、川芎嗪、麝香酮、白首乌总苷、麻素、川芎嗪、麝香酮、白首乌总苷、冰冰片片、石菖蒲、细辛醚、洋葱黄酮、石菖蒲、细辛醚、洋葱黄酮破坏血脑屏障的病因破坏血脑屏障的病因Ø脑缺血：金属硫蛋白酶破坏基底层，如脑缺血：金属硫蛋白酶破坏基底层，如TIA、、STOCKØ新生儿核黄疸：血脑屏障发育不全新生儿核黄疸：血脑屏障发育不全Ø脑膜炎：脑膜炎：Ø血管性脑水肿：血管性脑水肿：Ø脑肿瘤：低分化脑胶质瘤（脑肿瘤：低分化脑胶质瘤（Claudins-5异常异常→TJ改变）改变）Ø脑冻伤：血管内皮生长因子脑冻伤：血管内皮生长因子A表达增加。

表达增加Ø老年人性痴呆：老年人性痴呆：P糖蛋白表达下降？糖蛋白表达下降？Ø中枢系统性白血病中枢系统性白血病Ø高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症Ø其它因素：电离辐射、超声波、激光、高温、高渗其它因素：电离辐射、超声波、激光、高温、高渗。