病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识.pdf

51 ●指南●《中国肝脏病杂志（电子版）》 2011 年 第 3 卷 第 2 期病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会病毒性肝炎相关性糖尿病（ virus hepatitis associated diabetes mellitus， VHD）是指由各型（主要为乙型、丙型）病毒性肝炎所致的肝脏病变引起的、以糖代谢紊乱为主要表现的代谢性疾病 VHD可见于肝炎各个阶段，主要见于慢性期尤其是肝硬化阶段，临床表现以高血糖或葡萄糖耐量减低为特征 VHD和 2型糖尿病相似，但其发病机制、临床表现和治疗方案与 2型糖尿病有较大差别 VHD在临床上较为常见，但国内外尚无相关的指南和共识，为了进一步规范 VHD的治疗，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》和《 Infection International（ Electronic Edition）》编辑部组织国内部分专家就当前 VHD的治疗进展进行了广泛讨论，按照循证医学的原则形成如下共识，供临床医师参考，见表 11 病毒性肝炎和糖尿病的相关性1.1 乙型肝炎病毒感染与糖尿病 乙型肝炎病毒（ HBV）和糖尿病的相关性目前尚存在争议。

有学者研究发现 HBV感染者发生糖尿病的几率高，国外报道成人慢性乙型肝炎（ CHB）患者中 2型糖尿病的发病率为 25%，为普通人群的 4倍[1] Li-Ng等研究也提示 2型糖尿病在 HBV感染者中的发病率显著高于无 HBV感染者（ 58.9% vs 33.3%， P ＜ 0.001），种族间比较发现亚裔人群中 HBV感染和无 HBV感染者 2型糖尿病的发病率分别为 65.0%和27.5%[2]但也有学者认为 HBV感染者中糖尿病发生率和普通人群无显著差异，如台湾和香港的研究发现 2型糖尿病与 HBV感染无关[3,4]国内曾对北京地区 2303例慢性肝炎患者调查发现 10.25%患有糖尿病，其中 81.4%为 HBV感染者结果提示糖尿病的发生可能与 HBV感染有关[5]关于慢性HBV感染和糖尿病的相关性及其机制尚待进一步研究1.2 丙型肝炎病毒感染与糖尿病 临床流行病学资料显示，丙型肝炎病毒（ HCV）感染是糖尿病发生的重要危险因素之一国外有学者对 952例门诊肝炎患者进行了研究，其中包括 544例 CHB患者、 286例慢性丙型肝炎（ CHC）患者和 122例抗病毒治疗后病毒清除的 CHC患者，结果显示 3组患者糖尿病的发生率分别为 6.3%、 13.6%和 9.0%；胰岛素抵抗的发生率分别为 36.3%、 54.3%和 35.7%，CHC组显著高于其他两组[6]。

国内报道 CHC患者合并糖尿病的发病率高达 32%，显著高于对照人群的7.6%[7] CHC相关性糖尿病发病机制主要和胰岛素抵抗有关，有研究报道 HCV核心蛋白可直接抑制胰岛素信号转导从而诱发胰岛素抵抗[8]国内有研究发现 67.7%的 CHC患者有不同程度脂肪肝，脂肪肝程度越高， HCV RNA载量越高上述结果提示HCV感染也是代谢性疾病的一种诱发因素[9]表 1 推荐方案的循证医学证据等级证据等级 数据类型Ⅰ META分析或多项随机的试验结果Ⅱ 单项随机试验或非随机的实验研究结果Ⅲ 病例报道研究或专家的推荐意见52 ●指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》 2011 年 第 3 卷 第 2 期1.3 肝硬化和糖尿病 慢性 HBV和 HCV感染者一旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增加，有报道 96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常，30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常国外有肝病专家将这种发生在慢性肝病肝硬化基础上的糖尿病称为“肝源性糖尿病”，甚至将其列为肝硬化并发症之一[10]，其发生机制与肝功能不全导致的胰岛素抵抗和糖代谢酶活性下降有关。

2 病毒性肝炎相关性糖尿病的高血糖控制病毒性肝炎相关性糖尿病病因复杂，患者病情常较重，目前尚缺乏高级别循证医学证据来指导治疗，临床医师可参照 2型糖尿病防治指南并根据患者的肝病类型、肝脏代偿功能状况、糖代谢的紊乱程度、降糖药物的性质等合理选择降糖药物和基础肝病的治疗需要强调的是肝硬化患者合并糖尿病时更易并发自发性细菌性腹膜炎（ spontaneous bacterial peritonitis， SBP），且抗感染疗效及预后差，更易发生真菌及混合感染，因此肝硬化并发 SBP患者要及时控制血糖[11]2.1 治疗原则 病毒性肝炎相关性糖尿病患者首先要治疗基础肝病，有条件抗病毒治疗的患者应及时规范抗病毒治疗，重视保护肝功能，同时积极控制高血糖肝功能不稳定或肝病较重的患者要首选胰岛素，肝病和糖尿病较轻的患者可通过饮食治疗、适当运动和口服降糖药也可较好地控制血糖2.2 血糖的控制目标 控制目标和策略一定要个体化，对每个危险因素应予以分别考虑临床实践中为了更好地指导患者达到治疗目标，可参考亚太地区糖尿病政策组制定的 2型糖尿病血糖控制目标，见表 2病毒性肝炎相关糖尿病患者血糖调节能力降低，肝糖原合成和糖异生能力均减弱，血糖波动明显，尤其是应用降糖药物后易发生低血糖，因此达标标准较 2型糖尿病患者要放宽。

根据专家的临床经验，推荐病毒性肝炎合并糖尿病降糖治疗的“理想”标准降低为表 2中的“良好”水平，如将血糖严格控制到上述“理想”标准则发生低血糖的危险性将大大增加，严重低血糖所致的肝损害远远大于高血糖2.3 饮食和运动治疗 2型糖尿病患者常合并肥胖，因此控制体重、调节饮食极其重要，但对于大多病毒性肝炎患者却并不一定适合，因为活动性肝病患者进食差，肝硬化尤其是失代偿期患者常合并营养不良，而肝病的修复需要足够的营养，这与糖尿病患者要控制饮食相互矛盾，因此病毒性肝炎相关性糖尿病患者在饮食控制策略上要考虑患者的肝病程度，做到两者兼顾[12]（Ⅲ）运动是控制血糖的重要环节，尤其在控制餐后血糖方面极其重要，但适合于普通 2型糖尿病患者的运动方式和活动量对病毒性肝炎相关性糖尿病患者就可能过度了，一方面这种活动不利于肝病恢复，另一方面活动性肝病或失代偿期肝病患者亦无法做到足够的活动量因此指导病毒性肝炎相关性糖尿病患者活动时要适度[13]（Ⅲ）2.4 合理选择降糖药物 首先选用胰岛素，不但可有效降低血糖，还有利于肝细胞修复和肝功能恢复[14]肝储备功能差的患者尤其应该尽早应用胰岛素应尽量选用人短效胰岛素或速效胰岛素类似物，剂量由小到大并注意监测血糖的变化以调整胰岛素的用量[15]。

但对较轻的患者可以通过饮食治疗和口服 α葡萄糖苷酶抑制剂等药物控制血表 2 2型糖尿病血糖控制标准（亚太地区2型糖尿病政策组)理想 良好 差血糖（mmol/L）空腹 4.1～6.1 ≤ 7.0 ＞ 7.0非空腹 4.4～8.0 ≤ 10.0 ＞ 10.0HBA1c（%） ＜ 6.5 6.5～7.5 ＞ 7.553 ●指南●《中国肝脏病杂志（电子版）》 2011 年 第 3 卷 第 2 期糖严重肝功能异常患者慎用双胍类制剂和噻唑烷二酮类药物双胍类制剂因肝功能不全易导致乳酸酸中毒，而应用噻唑烷二酮类药物需密切监测肝功变化开始胰岛素治疗后应该继续坚持生活方式干预并加强对患者的宣教，鼓励和指导患者进行自我血糖监测，以便胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生所有开始胰岛素治疗的患者都应该接受低血糖危险因素、症状和自救措施的教育2.5 胰岛素治疗 病毒性肝炎相关性糖尿病患者在生活方式改变和口服药物后血糖控制不佳，应考虑应用胰岛素，肝硬化或病情较重的肝炎患者亦应尽早使用胰岛素治疗肝病患者尤其是肝硬化患者的餐后血糖控制困难，而空腹血糖升高不明显，首选餐前使用速效胰岛素或其类似物，起始剂量小，根据餐后血糖调整胰岛素用量，通常2～ 3天调整 1次，每次调整 2～ 4 U，如空腹血糖不达标，可以联合小剂量中或长效胰岛素睡前注射。

预混胰岛素或类似物也可以直接用于初始治疗，起始从小剂量开始，一般为 0.4～ 0.6 U/（ kg d），按照1︰ 1～ 1.5︰ 1的比例分配到早餐前和晚餐前，根据空腹血糖、早餐后血糖和晚餐后血糖分别调整晚餐前和早餐前胰岛素用量，每 3～ 5天调整 1次，根据血糖水平每次调整 1～ 4 U直至血糖达标，若午餐后血糖控制不佳，可以联合 α葡萄糖苷酶抑制剂控制血糖2.6 口服降血糖药物 口服降血糖药是糖尿病治疗的重要手段，但病毒性肝炎相关性糖尿病患者由于存在肝脏基础疾病，许多口服药物经肝脏代谢，须注意避免药物对肝脏的损害选药的首要原则是安全性并且结合患者的临床特点（如胰岛功能、胰岛素敏感性、合并其他代谢紊乱的情况）目前关于在病毒性肝炎相关性糖尿病患者中使用口服降糖药物的研究很少，如果肝脏损伤严重，肝功能未恢复正常或者不稳定，磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类都应慎用但临床中 α葡萄糖苷酶抑制剂的使用还是比较安全的，见表 32.6.1 磺脲类药物 在病毒性肝炎合并糖尿病病情较重者不推荐使用，主要因为这类患者并非胰岛 β细胞分泌胰岛素水平不足，相反却存在高胰岛素血症，另外肝硬化晚期尤其酒精性肝硬化患者可能存在胰岛 β细胞功能衰竭，即便应用促胰岛素分泌剂也无济于事，且这类药物对肝脏也有一定损伤。

2.6.2 双胍类 双胍类药物治疗糖尿病机制主要是改善胰岛素抵抗，对于失代偿期肝硬化尤其是酒精性肝硬化患者慎用，其诱发乳酸酸中毒的几率显著增加此类药物常用的是二甲双胍（Ⅱ）对慢性肝炎但肝脏功能良好伴有肥胖或非酒精性脂肪肝患者可以在密切监测下使用双胍类药物2.6.3 α葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制是通过抑制 α葡萄糖苷酶减少肠道葡萄糖的吸收，这类药物对肝功影响甚微，对于控制血糖，尤其是餐后血糖较有效，一项对 100例代偿期肝硬化合并糖尿病患者表 3 常用口服降血糖药的用药特点药物名称 作用机制 持续时间（小时） 剂量（mg） 代谢部位 排泄部位格列苯脲 刺激胰岛素分泌 12～24 2.5～15 肝脏 肾脏格列吡嗪 刺激胰岛素分泌 10～24 2.5～15 肝脏 无格列齐特 刺激胰岛素分泌 12～18 40～240 肝脏 无格列美脲 刺激胰岛素分泌 12～24 1～6 肝脏 无瑞格列奈 刺激胰岛素分泌 1～3 0.5～4 肝脏 无二甲双胍 增加胰岛素敏感性 4～6 1000～3000 无代谢 肾脏罗格列酮 增加胰岛素敏感性 8～12 4～8 肝脏 无吡格列酮 增加胰岛素敏感性 10～18 15～30 肝脏 无阿卡波糖 延缓葡萄糖吸收 1～3 50～300 小肠 肾脏54 ●指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》 2011 年 第 3 卷 第 2 期的随机双盲临床试验结果显示，阿卡波糖可改善餐后血糖和空腹血糖[16]；另一项对肝硬化合并肝性脑病和糖尿病患者的安慰剂对照研究发现，阿卡波糖不但能降低餐后血糖，而且可降低血氨[17]（Ⅱ）。

但失代偿期肝硬化基础上的病毒性肝炎相关性糖尿病患者常伴有消化吸收障碍，致使该药不能较好发挥其控制血糖的作用，且易加重腹胀阿卡波糖肝损伤虽然较轻，但有严重肝损害者须慎重，对于肝功衰竭、重度肾功减退、有严重糖尿病并发症者则禁用[18]2.6.4 格列奈类药物 为新型口服非磺脲类糖尿病治疗药物，对胰岛素分泌有促进作用，是第一代餐时血糖调节剂，与胰岛细胞膜非磺脲类受体结合，关闭 ATP依赖性钾通道，使细胞内钙增加，促进胰岛素分泌，是有效的一线单独治疗药其不良反应少，不引起肝、肾功能损害和严重低血糖，偶有胃肠道反应和过敏反应，患者对此药有较好耐受性，理论上较适合肝损害不重、餐后血糖升高及胰岛素分泌相对不足的患者，临床应用经验较少，治疗效果和不良反应均有待进一步观察3 病毒性肝炎相关性糖尿病的抗病毒治疗病毒性肝炎相关性糖尿病患者的慢性乙型、丙型肝炎抗病毒治疗可参考我国慢性乙型肝炎和丙型肝炎防治指南，但由于患。