原料药药学研究申报资料及现场考核中存在的问题及思考.docx

原料药药学研究申报资料及现场考核中存在的问题及思考 证据确证其结构，或者解析有错误，这要求审评人员要有一定的波谱学基础知识，并能灵活应用 结构确证首先应明确手性药物的绝对构型例如在盐酸左旋西替利嗪品种的审评中，有申报单位仅根据命名中的左旋在拆分时选择比旋度为（一）的对映体，然而该药物在游离碱时比旋度为（一），而在成盐时比旋度发生了改变而成（＋）值，因此该申报单位的拆分结果与目标产物的光学异构完全相反如果在研究之前，通过查阅文献，明确本品的绝对构型为Ｒ一型，那么就不会因为比旋度与命名的的不一致而导致选择错误，造成人力、物力的浪费 目前确定光学异构体绝对构型的最佳方法为单晶一ｘ衍射，通过晶体学参数、结构测定、结构数据及提供的结构图就可以基本确定但有时单晶难以制备，可考虑采用光谱方法如通过核磁中对映体化学位移的的差异、偶合常数的大小可提供相关信息相比之下，ＮＯＥ谱简单一些，它的原理是在空间相距较近的两核，通过对其中之一进行辐照，另一个的谱峰强度会有所变化。

该效应发生与两核的空间位置有关，与相隔的化学键无关，因此在立体化学研究中有显著的优势利用质谱法也可以来判断立体构型，但在申报资料中很少用到在审评的过程中，对于已知的化合物，一般建议进行红外光谱、核磁、比旋度测定，将测定图谱及数据与对照品进行比较确证，也可采用手性色谱柱分离后用质谱确证；对于全新的化合物，建议采用单晶一ｘ衍射方法确证；样品与对照品的圆二色谱比较可作为构型确证的参考，但一般不能作为确证的唯一手段结构确证时若能充分利用文献资料或者与获得的国外对照品进行比较，可使判断更容易一些同时，也可以结合质量研究中提供的一些信息，如色谱图中对映体峰位的归属等，与结构确证资料互相佐证 手性药物审评有一定的复杂性，在审评中，首先应通过申报单位提供的文献资料及查阅的资料对待审品种的绝对构型进行明确，这要求审评人员具备相关的理论基础知识；在明确品种的绝对构型后通过申报资料中的合成工艺及结构确证资料对品种构型的正确性进行审评；最后再从质量可控性和安全有效性方面对品种进行综合评价审评中我们还应注意多方面资料的综合利用，如结构确证时可以参考质量研究中的一些结论；此外，有时不同申报单位的同品种资料也可以进行横向比较，获得比较详细、准确的信息，以避免审评中的偏差。

参考文献略） 原料药药学研究申报资料及现场考核中存在的问题及思考 周群孙轶康（上海市药品和医疗器械审评中ｏ） 原料药主要指通过化学合成、半合成以及发酵或天然产物分离获得的，用于制造药物制剂的活性成份各国对原料药的管理形式有所不同如我国实行批准文号管理，需注册申报，但在欧美及加拿大等国，原料药仅作为新药申请的一部分或采用递交药品主卷（ＤＭＦ，ＤｒｕｇＭａｓｔｅｒＦ北）备案的形式进行管理虽管理的形式有所不同，但都对产品的安全性、有效性及质量控制等方面进行严格地评价 我国的药品管理部门在长期的实践中，逐步积累了一定的经验，在实践中不断摸索、认识新问题，加强管理，使原料药的研究与生产逐步走上正常的轨道但是与国际上发达国家的原料药的研究与生产管理相比，我们还存在着一定差距，原料药的生产与质量控制水平尚需提高新的活性分子实体（ＮｅｗＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｔｉ．ｔｖ）的发现与开发速度还较慢原料药的研究、生产管理过程中还存在一定的问题 根据新修订的《中华人民共和国药品管理法》及《药品注册管理办法（试行）》的规定，药品的申报必须提供相应的技术研究资料，各省自治区及直辖市的药品监督管理部门应对申报资料进行形式审查，对原始资料及研制现场进行核查，保证申报资料的完整性，真实性，规范性。

国家药品审评中心对申报资料进行技术评价对申报资料的完整、真实及规范的审查是药品技术审评的重要组成部分，只有在资料完整、真实、规范的基础上，药品的进一步技术审评才能有效地进行在过去的一年中，我们在原料药药学申报资料形式审查及现场考核中遇到了一些问题，其中有一部分是申报单位在研究或整理资料中存在的问题，也有一部分涉及管理部门管理方式的问题在此进行讨论，以寻找保证原料药研究与生产有效管理的方法和思路 １．重视合成路线及工艺的选择 由于由不同的合成路线和工艺获得的最终产物的质量和纯度是不相同的，因此，原料药的质量和纯度不能仅由最终产品的检测来决定，还必须对其攘个制备过程进行控制 ７１１ 证据确证其结构，或者解析有错误，这要求审评人员要有一定的波谱学基础知识，并能灵活应用 结构确证首先应明确手性药物的绝对构型例如在盐酸左旋西替利嗪品种的审评中，有申报单位仅根据命名中的左旋在拆分时选择比旋度为（一）的对映体，然而该药物在游离碱时比旋度为（一），而在成盐时比旋度发生了改变而成（＋）值，因此该申报单位的拆分结果与目标产物的光学异构完全相反如果在研究之前，通过查阅文献，明确本品的绝对构型为Ｒ一型，那么就不会因为比旋度与命名的的不一致而导致选择错误，造成人力、物力的浪费。

目前确定光学异构体绝对构型的最佳方法为单晶一ｘ衍射，通过晶体学参数、结构测定、结构数据及提供的结构图就可以基本确定但有时单晶难以制备，可考虑采用光谱方法如通过核磁中对映体化学位移的的差异、偶合常数的大小可提供相关信息相比之下，ＮＯＥ谱简单一些，它的原理是在空间相距较近的两核，通过对其中之一进行辐照，另一个的谱峰强度会有所变化该效应发生与两核的空间位置有关，与相隔的化学键无关，因此在立体化学研究中有显著的优势利用质谱法也可以来判断立体构型，但在申报资料中很少用到在审评的过程中，对于已知的化合物，一般建议进行红外光谱、核磁、比旋度测定，将测定图谱及数据与对照品进行比较确证，也可采用手性色谱柱分离后用质谱确证；对于全新的化合物，建议采用单晶一ｘ衍射方法确证；样品与对照品的圆二色谱比较可作为构型确证的参考，但一般不能作为确证的唯一手段结构确证时若能充分利用文献资料或者与获得的国外对照品进行比较，可使判断更容易一些同时，也可以结合质量研究中提供的一些信息，如色谱图中对映体峰位的归属等，与结构确证资料互相佐证 手性药物审评有一定的复杂性，在审评中，首先应通过申报单位提供的文献资料及查阅的资料对待审品种的绝对构型进行明确，这要求审评人员具备相关的理论基础知识；在明确品种的绝对构型后通过申报资料中的合成工艺及结构确证资料对品种构型的正确性进行审评；最后再从质量可控性和安全有效性方面对品种进行综合评价。

审评中我们还应注意多方面资料的综合利用，如结构确证时可以参考质量研究中的一些结论；此外，有时不同申报单位的同品种资料也可以进行横向比较，获得比较详细、准确的信息，以避免审评中的偏差参考文献略） 原料药药学研究申报资料及现场考核中存在的问题及思考 周群孙轶康（上海市药品和医疗器械审评中ｏ） 原料药主要指通过化学合成、半合成以及发酵或天然产物分离获得的，用于制造药物制剂的活性成份各国对原料药的管理形式有所不同如我国实行批准文号管理，需注册申报，但在欧美及加拿大等国，原料药仅作为新药申请的一部分或采用递交药品主卷（ＤＭＦ，ＤｒｕｇＭａｓｔｅｒＦ北）备案的形式进行管理虽管理的形式有所不同，但都对产品的安全性、有效性及质量控制等方面进行严格地评价 我国的药品管理部门在长期的实践中，逐步积累了一定的经验，在实践中不断摸索、认识新问题，加强管理，使原料药的研究与生产逐步走上正常的轨道但是与国际上发达国家的原料药的研究与生产管理相比，我们还存在着一定差距，原料药的生产与质量控制水平尚需提高新的活性分子实体（ＮｅｗＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｔｉ．ｔｖ）的发现与开发速度还较慢原料药的研究、生产管理过程中还存在一定的问题。

根据新修订的《中华人民共和国药品管理法》及《药品注册管理办法（试行）》的规定，药品的申报必须提供相应的技术研究资料，各省自治区及直辖市的药品监督管理部门应对申报资料进行形式审查，对原始资料及研制现场进行核查，保证申报资料的完整性，真实性，规范性国家药品审评中心对申报资料进行技术评价对申报资料的完整、真实及规范的审查是药品技术审评的重要组成部分，只有在资料完整、真实、规范的基础上，药品的进一步技术审评才能有效地进行在过去的一年中，我们在原料药药学申报资料形式审查及现场考核中遇到了一些问题，其中有一部分是申报单位在研究或整理资料中存在的问题，也有一部分涉及管理部门管理方式的问题在此进行讨论，以寻找保证原料药研究与生产有效管理的方法和思路 １．重视合成路线及工艺的选择 由于由不同的合成路线和工艺获得的最终产物的质量和纯度是不相同的，因此，原料药的质量和纯度不能仅由最终产品的检测来决定，还必须对其攘个制备过程进行控制 ７１１ 。