美国FDA得《植物药研制指导原则》.docx

美国FDA得《植物药研制指导原则》美国FDA得植物药研制指导原则最近美国FDA（国家食品和药品管理局）在网上颁布了植物药研制指导原则(GuidanceforIndustry:BotanicalDrugProducts)，并在全世界范围内征求意见 美国FDA植物药研制指导原则（简称指导原则）中得植物药实际上包括着我国植物基原得中药，由于植物基原得中药占全部中药得90以上，所以这不能不引起我国有关管理部门和中药研制单位得关注，尤其我国目前上上下下正在积极地推行中药得现代化和国际化，不少中药得研制单位和生产企业把中药研制和生产得战略方向由国内转向国外，其中美国市场是国内不少单位得主攻方向 在这种情况下，认真地研究指导原则是十 分必要得 经逐字逐句得阅读和仔细反复得推敲后，现对美国FDA指导原则作一梗概得评述 美国对植物药态度变化得历史沿革长期以来，美国FDA根本不承认包括中药在内得植物药是药品，因为包括美国在内得工业发达国家对药品得基本概念是：化学成分要明确，而且如果是复方制剂，其中每一种化学成分得药效学作用，乃至它们之间得相互作用对药效及毒性得影响要清楚。

在这种传统药品概念得影响下，美国对包括中药在内得植物药很不理解，所以不承认植物药是药品 近年来，人们逐渐认识到包括中药在内得植物药在卫生保健中得重要地位，同时在卫生保健巨额开支得压力和公众舆论得要求下，尤其是在美国国内一些中小企业经过不懈得努力和游说下，在1 994年美国国会通过了食品健康与教育法令(DietarySupplementHealthandEducationAct)，在这个法令中明确地将包括中药在内得植物药列为营养补充剂(DietarySupplement)，这是美国FDA对植物药态度发生变化得一个重要标志 尽管当时FDA只承认植物药是营养补充剂，并未承认植物药是药品，但毕竟给予了包括中药在内得植物药在美国生产销售一个合法地位 由于研制开发化学药得高昂费用以及西医在疾病治疗中得一些固有缺陷，如化学药毒副作用强以及对某些疑难病缺乏行之有效得药物，所以人们逐渐重视包括中药在内得植物药得作用 此外，美国食品主管部门启动对植物药得 上述举措也促进了美国FDA得药品主管部门对植物药制订相应得政策 在1995年美国FDA开始酝酿制定相应得植物药管理规定。

在1996年起草了第一稿指导原则草案 此后，几易其稿，先后在内部出台了第二稿（1997年）、第三稿（1999年）以及现在在网上发布得征求意见得第四稿（2000年），2000年草案很可能是最后得定稿 指导原则得面世，标志着美国FDA对包括中药在内得植物药得态度发生了质得飞跃，亦即经过多年得犹豫徘徊，美国终于承认植物药是药品 美国政府对植物药这一巨大政策得改变，为以植物药为主体得我国中药做为药品堂堂正正地进入美国市场创造了良好得机遇 美国对植物药得认知程度美国FDA指导原则明 确指出，植物药不同于化学药（在本文中是指那些合成药、半合成药、高度纯化药，如紫杉醇、化学结构修饰过得药品以及抗菌素），故其技术要求也应不同于后者 植物药之所以不同于化学药，这是由于前者本身固有得特点所决定得 美国FDA在指导原则中也阐述了植物药得一些特点：植物药得化学组成通常为多种成分得混合物，而不是单一得化合物；植物药中得化学成分并非完全都清楚；在多数情况下，植物药得有效成分也并未能完全确定；在一些情况下，植物药得生物活性并不完全肯定、明确；许多植物药制备和加工得方式学多数源于经验；植物药有着广泛、长期得人体应用经验；植物药在人体长期、广泛得应用中，未发现明显得毒副作用；一些。

植物药作为保健品或营养补充剂已在市场上销售 基于美国对植物药得上述认识，所以FDA在指导原则中对植物药得技术要求有别于化学药，这主要表现在如下几个方面：临床前研究技术要求标准得宽松FDA将临床研究分为两大类：初期临床研究（InitialClinicalTrial），相当于期临床研究；扩大临床研究（ExpandedClinicalTrial），相当于期临床研究 根据所申请临床研究类别得不同，其临床前研究得技术要求也有所不同，换言之，如果申请初期临床研究（期），其临床前研究得技术要求可明显降低，如果该植物产品以前有着广泛、长期得人体应用史，其临床前技术要求可进一步降低 然而对于申请扩 大临床研究得申报资料，其技术要求几乎同于化学药 美国FDA之所以将植物药得临床研究分为两个阶段得理由是：包括中药在内得植物药在民间或临床上已长期应用，这说明人体对其有较好得耐受性，而且其中必然蕴藏着具有潜在治疗价值得药品，简言之，在安全性相对有保障、疗效具有巨大开发潜力得情况下，放松临床前研究得技术要求，使这类植物药迅速进入初期临床研究，在较严格控制得条件下进行科学得临床试验，以证明该受试物得安全性和有效性。

我们认为，美国FDA针对植物药得特点，将临床研究分为两个阶段，并将初期临床前得技术要求适当降低标准，是有一定得科学道理得，也是美国FDA对植物药采取务实和灵活态度得一个缩影 药代动力学试 验得灵活性多数植物药制剂中有效成分不十分明确，或其有效成分不是一个纯一化合物而是由若干成分组成得有效分子群，这种情况给其药代动力学试验在技术上带来较大困难，针对植物药有效物质基础得复杂性和特殊性，FDA对植物药药代动力学研究采取较为科学得态度，他们建议：或以植物药中已知得有效成分、或代表性得标识成分、或主要化学成分进行药代动力学研究 如果现有得分析化学技术仍不能满足药代动力学检测得需要，FDA建议可用生物效价检测方式代替分析化学检测方式进行药代动力学研究 美国FDA在制定有关植物药得药代动力学（包括生物利用度）技术要求时，考虑到如下个因素：植物药得有效成分是否明确，它是由单一成分还是由多成 分所组成；药材及中间品组成得复杂性；现有得分析检测方式是否满足需求 根据受试物得具体情况，可免做药代动力学或采取变通得方式而代之，这些变通办法中包括生物效价检测方式以及临床疗效强度得评价等方式。

2022-3-2412:55:27大花猫等级：新手上路文章：36积分：115注册：2022-3-19第2楼植物药复方制剂得特殊性国内外大量得研究证明：植物药复方制剂得临床治疗效果一般要优于单味药 植物药复方制剂，甚至单味植物药制剂中都含有许多化学成分 事实上，我们不可能将植物药中所有化学成分全部搞清 然而，美国有关化学药品复方制剂得法规明确指出，组成复方制剂得每一种成分要明确，而且每一种成分 在复方制剂中所起得治疗作用要清楚 美国FDA现在已经意识到，将化学药品复方制剂得技术要求生搬硬套在植物药复方上是不合适得，所以指导原则明确指出，如果由一种植物得一个药用部位制备得植物药制剂不算是复方制剂，而且FDA正在争取将一种植物不同部位所制备得植物药或用若干不同植物所制备得植物药制剂均列为特例而不受美国西药复方制剂技术要求得制约 例如，在临床研究中，指导原则指出，如果植物药仅由一种植物得某一部分所组成，则不必要对其中每一种化学成分得药效毒性进行临床研究，而是将植物制剂作为一个不可分割得整体进行安全性和有效性评价 由此看来，如果植物药制剂可以免除化学药品复方制剂技术要求得约束，那么就意味着美。

国FDA将植物药制剂当作一个整体或相当于一个纯品化合物，而不是一个西医范畴中得化学药复方制剂，因而也就不一定非要在化学上搞清每个化学成分得组成、在药理上搞清每个成分得药效学作用以及各成分之间得相互作用等 这说明美国FDA过去对植物药得那种唯成份论（凡是药品就必须明确其化学成分）得观点已经发生了重大变化 美国FDA对植物药复方制剂得这一政策无疑将有利于中药复方制剂作为药品在美国注册 目前至少是单味中药制剂（虽然是单味药，但也是由多种成分所组成）将不受美国化学药品复方制剂技术要求得制约 药学技术要求得灵活性鉴于植物药化学组成得复杂性，美国FDA对植物药制剂得定性鉴别和定量测定等质量标准方面得技 术要求不同于化学药 美国FDA指导原则在药学（CMC-Chemistry,ManufactureandControl)项下明确指出：植物药CMC申报资料得技术要求不同于化学药，例如化学药得有效成分能够明确得定性鉴别和定量测定，而植物药有时则不能定性和定量地测定其有效成分，如果经研究证明确实如此，在其申报IND(InvestigationalNewDrug，新药临床研究申请）或申请NDA（NewDrugApplication，新药证书或生产申请）时，可以不提交植物药有效成分得定性鉴别和定量测定资料。

在这种情况下，FDA指导原则建议采用下述替代方式来保证植物药得纯度、质量、规格、药 效、稳定性和一致性：其他得检测方式，如指纹图谱法、标识成分（不是上述得有效成分）得定性和定量测定、以及生物效价测定法；一些质量控制措施、植物原药材严格得质量控制以及生产过程中得各工序得控制(Adequatein-processcontrol)；生产全过程中，各阶段得监督和检验，尤其要注意对原料药得质量检验 用上述替代得质量控制检验方式和生产过程得严格控制等来弥补因不能定性和质量测定其中有效成分而造成植物药质量控制中得缺憾 此外，在植物药质量可控性和一致性方面，FDA非常强调对原药材得质量控制和生产全过程（包括中间品及终产品）得严格控制 通过这些措施以保证植物药得质量、纯度、效价和批 批之间得一致性 植物药CMC具体得技术要求取决于该植物药是否已上市（尤其是否在美国上市）、安全性及其在新药研制过程中所处得阶段 其基本原则是，已上市得植物药CMC技术要求要低于未上市得，在美国上市得要低于在他国上市得；初期临床前得CMC技术要求要低于扩大临床研究得。

指导原则对植物药得技术要求随其类别和阶段不同而有所不同，并针对植物药有效成分并非完全清楚这一特点，而采取了一些相应得替代检测方式，所有这些值的我国有关部门参考 药理毒理学技术要求标准得降低众所周知，一些植物药作为营养补充剂在美国已合法在市场上销售，根据这一现实，美国将植物药分为合法上市与否两大类，上市得植物药再细分为在美国上 市和在他国上市得植物药两个类别 对于已在美国合法上市得植物药，而且没有报道存在有安全性问题得，其临床前（指初期临床前）药理毒理学得技术要求大幅度降低，甚至降低到只提供已有得药理毒理学资料而不必专门再做额外得药理毒理试验 尽管如此，仍然要求申报者提供涉及安全性和有效性得文献检索资料 文献得检索分3个层次：成品；处方中各个单味药；单味药中已知得化学成分 美国FDA将植物药分为上市与否两大类，并根据类别不同，其相应得技术要求也随之不同，这种做法比较科学和事实求是，这值的我国有关部门借鉴 临床研究基本原则同于化学药指导原则指出，植物药得临床研究和化学药比较起来没有什么区别（植物药与化学药在临床研究 方面得不同之处请参见本文得其他部分）。

这里主要是指植物药临床研究得基本原则同于化学药，亦即，随机、双盲、安慰剂对照。