乳腺癌耐药研究思路.pptx

乳腺癌化疗中蒽环类化疗药耐药 监测新指标基于 GCBI 挖掘新成果基于文献内容的梳理基于文献内容的梳理脱离开文献，只关注数据脱离开文献，只关注数据 看看能挖掘到什么新知看看能挖掘到什么新知识识梳理文献内容 DNA 双链之间，形成稳定复合物，抑制DNA 与 RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂蒽环类化疗药及 乳腺癌化疗方案组合AC 方案： 多柔比星+环磷酰胺TAC 方案：多柔比星+环磷酰胺+多西他赛•柔红霉素 •多柔比星 •阿柔比星 •表柔比星 •伊达比星研究目的研究目的试验设计试验设计样样本分本分组组文中分析文中分析过过程程文中分析文中分析结结果果GCBI GCBI 衍生分析策略衍生分析策略GCBI GCBI 衍生分析衍生分析结结果果1234567发现 与 pCR 密切相关的基因表达标志物pCRpathologic complete response 病理完全缓解能使用蒽环类 化疗药 的病人？Top2A是已确认为 预测 蒽环类 化疗药 的 Markerdistant metastasis-free survival (DMFS) 无远处转 移生存时间DMFSOverall Survival总生存时间OS标准为：化疗全部结束时，无 乳腺和腋窝淋巴结转 移；原位无转移肿瘤也被定 义为试验设计ER 阴性病人、无论 HER2是否扩增时间 周期：2003年1月至2008年6月治疗方案： 表柔比星每三周重复一个周期，共4个周期验证队 列Biomarker (p53 Gene) Analysis and Combination Chemotherapy Followed by Radiation Therapy and Surgery in Treating Women With Large Operable or Locally Advanced or Inflammatory Breast CancerRandomized Clinical Trial to Evaluate the Predictive Accuracy of a Gene Expression for Stage I-II Breast Cancer组织组织 者：M.D. Anderson Cancer Center组织组织 者：European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC评估方法FISH 法评估 TOP2A 的 DNA 扩增和缺失 免疫组织 化学法评估 TOP2A 的 蛋白表达量 基因表达谱芯片评估 TOP2A 的 mRNA 基因表达谱芯片评估 TOP2A 共表达基因表达量 ROC 的 AUC判断诊断能力TOP2A基因群+基质基因群+免疫基因群构成了 A-score的成分-33-23-25148 -9148 -9148 -9106113114FEC 氟尿嘧啶 、表柔比星、环磷酰胺TET 多西他赛 - 表柔比星 - 多西他赛FAC 氟尿嘧啶 、多柔比星、环磷酰胺T/FAC 紫杉醇、氟尿嘧啶 、多柔比星、环磷酰胺两个临床试验项 目的Validation没有任何一种临床指标与 pCR 显著相关 HER2阳性虽与 pCR 相关，但是没有显著性意义TOP2A DNA扩增与TOP2A 蛋白表达量无显著相关TOP2A DNA扩增与pCR显著相关TOP2A DNA扩增检测 的重现性不好需要多基因特征图谱发现蒽环类 化疗药 耐药患者TOP2A 共表达基因群为什么会想到TOP2A基因群TOP2A 上下游1M 区域基因的 DNA 特征——FISHTOP2A 上下游1M 区域基因的mRNA表达特征——基因芯片HER2+ 样本，TOP2A 共表达基因群显然与 pCR显著相关top2a mRNA水平top2a共表达基因群mRNA水平ER-/HER2- ER+/HER2-ER+/HER2-HER2+ER-/HER2- ER+/HER2-ER+/HER2-HER2+ER-/HER2+ 表柔多星TOP2A 共表达基因群ER-/HER2+ 表柔多星+紫杉醇与 pCR 显著关联免疫类基因标志物基质转 移类基因标志物Tumor- associated lymphocytes as an independent predic- tor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 28:105-113, 2010 A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med 15:68-74, 2009 与 pCR 关联的其他标志物A-Score 整合了 TOP2A共表达基因群 基质转 移类标 志物 免疫反应类标 志物 的所有优点对蒽环类 化疗的样本 预后判断效果优于紫杉 醇化疗样 本A-score 的计算方法A-Score = Pr(ER-/HER2-) * (PLAU+ STAT1) + Pr(ER- /HER2+) * (TOP2A signature + PLAU+ STAT1) Pr(ER-/HER2-)肿瘤样本，根据 ER 和 HER 的 mRNA 表达量计算出的ER-/HER2-、ER-/HER2+概率Pr(ER-/HER2+)STAT1代表了 ER-/HER2-和 HER2+情况下免疫反应应模块块的标标志 PLAU代表了 HER2+情况下肿肿瘤侵袭袭的分子标标志物A fuzzy gene expression-based computational approach for improving breast cancer prognostication. Genome Biol 11:R18, 2010A-Score= -0.024 两组临 床试验 中，非常高的真阴性率 并且不区分 HER2是否阳性脱离文献，挖掘数据所有样本分类指标肿肿瘤瘤样样本特性本特性标标准准疗疗效效评评估指估指标标现现有有临临床床标标志物志物检测检测 指指标标5项5项6项肿肿瘤瘤样样本特性本特性Final-Analysis病人数据是否参与预测 分析agebin0: 50 yearsn区域淋巴结临 床分期t原发肿 瘤特征 T1: 2cm but 5cm, T4: 侵犯胸壁 和皮肤grade肿瘤分级治治疗疗效果效果评评估指估指标标pcr病理完全缓解，0: no pCR, 1: pCRdmfs_time无远处转 移持续时间 (天数)os_time总生存时间 (天数)dmfs_event是否出现 dmfs，1：转移；0： 未转移os_event是否出现 OS，1：死亡；0：生 存已有已有临临床分子床分子标标志物的志物的检测检测 指指标标ERBB2bimodHER2是否阳性 mRNA 水平基因芯片法her2fishbin0为无扩增，1为扩 增 DNA 水平FISH 法her2fishHER2扩增水平 DNA 水平FISH 法topihctop2a 染色阳性百分比 蛋白 水平免疫组化法top2atriFISH 法检测 top2a，-1 为缺失，0为无扩增，1 为扩 增DNA 水平FISH 法esrbimodER 是否阳性mRNA 水平基因芯片法导导入入实验实验 室室- -项项目目建立建立“ “方案方案” ”设计设计 “ “流程流程” ”设计设计 “ “实实施分析施分析” ”查查看看“ “结结果果导导航航” ”失败查查看看“ “结结果果导导航航” ” 提示失提示失败败原因原因成功 理解分析理解分析结结果果看 GCBI 操作演示。