中医药干预肿瘤微环境的思路与方法.docx

中医药干预肿瘤微环境的思路与方法刘毅，由凤鸣，沈涛*（成都中医药大学，四川成都610075）摘要：肿瘤微环境的不稳定性是引发肿瘤恶化、转移的根本原因，其所造成的酸性环境、 缺氧等因素严重影响肿瘤的常规治疗及放化疗疗效中医药抗肿瘤的最显著特点在与通过对 肿瘤细胞的多靶点效应对肿瘤组织微环境进行调节本文从肿瘤微环境的视角，分析中医药 的多靶点治疗效应对肿瘤微环境的影响及思路、方法，以期为肿瘤的中医治疗提供参考 关键词：中医肿瘤；肿瘤微环境；病机、治则；思路、方法肿瘤微环境理论是现代医学对肿瘤与其宿主之间相互关系的一种探索1889年，Paget[i] 首次提出“种子与土壤”学说，将肿瘤细胞和微环境分别比喻为种子与土壤，表明在肿瘤形 成、生长的复杂过程中，肿瘤微环境扮演着十分重要的作用肿瘤微环境由肿瘤细胞、内皮 细胞、成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质（ECM）的结构组分（如胶原蛋白、弹性蛋白等）及 其分泌的细胞因子、肽类生长因子等可溶性物质共同形成的微环境，是免疫细胞与肿瘤细胞 间形成了相对独立稳定的微环境肿瘤细胞处在低氧、高压、酸性、炎性的复杂微环境系统 中，是肿瘤生长、发展与转移的必要的物质基础。

肿瘤血管的异质性是肿瘤侵袭、转移与恶 化至关重要的环节因此，异质性的肿瘤血管与微环境之间形成了一个相互促进、相互发展 的恶性循环改善肿瘤微环境的手段都可以使得肿瘤血管正常化，异质性的肿瘤血管正常化 可以进而突破肿瘤微环境屏障，抑制肿瘤的发展2"近年来关于中医药防治肿瘤已成为研究 者关注的焦点，中药治疗的多靶点效应对肿瘤微环境的改善已有临床报道李侠等⑶报道中 药姜黄的主要成分姜黄素能显著抑制SGC-7901胃腺肿瘤细胞增殖，并具有一定的杀伤作用 高勇等⑷研究发现人参皂苷Rg3对肿瘤新生血管的生成有明显作用，从而抑制Lewis肺癌的 生长本文从肿瘤微环境的视角，分析中医药的多靶点治疗效应对肿瘤微环境的影响及思路、 方法，以期为肿瘤的中医治疗提供参考1中医肿瘤病机之本乃肿瘤微环境早在两千多年前，古人对肿瘤就有所发现，殷墟甲骨文上已有瘤的病名，这是现今中医 记载肿瘤最早的文献瘤”字由留组成，说明了当时对该病已有留聚不去的认识肿瘤是 一种全身性疾病的局部表现，是一种病类而非一个病证其致病因素非常复杂，但大体上可 归纳为外源性与内伤性两分类：外源性指外邪侵袭和饮食所伤；内伤性则指正气亏虚和精神 情志失调。

其病机以“瘀、毒、痰、虚”为主，均与肿瘤微环境有密切联系瘀”致肿瘤 组织液引流不畅，而使微环境缺氧、高压毒邪”入侵，致使肿瘤生炎，破坏血管内皮细 胞生长因子与抑制因子平衡痰”由脾生，可诱导细胞代谢失衡而使细胞内外呈现酸性虚”致精气不足，机体免疫下降瘀”指气血运行不畅气滞不畅可引起血行不畅而生血瘀，血瘀又可加重气滞，两者 形成恶性循环，使气血不通，从而导致肿瘤患者病变组织处产生高凝血症肿瘤血管微环境 则表现为血液黏滞性增高、凝血机制被激活、血小板活化、抗凝功能减弱等症状毒”既包含各种致瘤因素，也包含了瘤本身，主要表现为热毒蕴结热毒内蕴乃是外 邪侵袭机体而发，或由痰、湿、淤血等病理产物久积体内，经络、脏腑气机阻碍，郁而生毒， 热由毒生总之，邪是毒依存的条件，毒是致病之因，热是毒的致病之果，热又与毒互结， 内蕴机体导致癌肿发生痰”即痰浊停聚，痰浊是体内津液代谢异常的病理产物，肿瘤是特殊形式的痰，属恶 痰，或因情志，或因外邪，或外伤，导致局部“气滞津停”，形成痰浊肿瘤细胞微环境病 理变化基础与中医痰浊密不可分，而肿瘤细胞微环境的改变可进步影响人体内环境，导致局 部病灶周围血管、淋巴管的生长紊乱，引起痰瘀互结，加重肿瘤的病情。

因此痰浊与肿瘤微 环境理论是针对细胞微环境改变这同一发病物质基础从中西医不同认识虚”即气血阴阳脏腑等正气不足人体的正气亏虚，机体微环境中免疫功能受抑制病 邪亢盛，机体抗邪无力，不能制止邪气的致癌作用，机体不断受到病理性的损害，肿瘤则发 生、发展同时，人体正气虚弱，脏腑生理功就失调、紊乱，瘀血、痰、湿等病理产物就因 此而自生，造成了肿瘤发病的病理基础2调节肿瘤微环境属中医治癌之基中医将肿瘤患者的体质描述为“瘤部为实，整体为虚”，提倡应根据肿瘤患者不同时期 的机体状态，辨证地应用清热解毒、活血化瘀、扶正固本、健脾去痰等不同的治则影响及干 预体内的肿瘤微环境，实现机体肿瘤血管正常化具体而言，清热解毒类中药可控制、消除 肿瘤组织的炎症和感染；活血化瘀法可调节机体气血畅通，实现化“瘀”去“痰”；扶正固 本正重在调节细胞免疫功能，破除“虚”证；健脾可改善肿瘤微环境，而达到祛“痰”功效2.1清热解毒清热解毒药物具有消炎、杀菌、排毒、退热及增强免疫等作用，能有 效控制和消除肿瘤组织处的炎症和感染，清除肿瘤血管中的毒素并实现血管正常化，是治疗 恶性肿瘤重要的手段之一王洪琦等［5研究表明，清热解毒中药处理后肝癌小鼠后，中药诱 导生成的HSP70与肝癌处的多肽分子结合，提高肝癌细胞的免疫原性从而进一步诱导小鼠外 周血CD4+、CD8+较高表达，引起机体对同种移植瘤的主动免疫作用。

2.2活血化瘀活血化瘀药主要通过改善微循环，使癌细胞不易在血液中停留、聚集、增 殖;减弱血小板凝聚和黏着，改善肿瘤患者血液高凝状态，减少血行转移而发挥抗癌的作用， 并且有研究表明部分活血药有明显抑制作用，降低巨噬细胞的吞噬能力如三棱、莪术、当 归、等⑹，具有降低肿瘤患者血液的高凝状态和肿瘤细胞的表面活性，使肿瘤细胞不易在血 液中滞留、聚集、种植，对防止和减少癌栓形成和转移的发生具有重要意义尽管活血化瘀 药物按照功效可分为多种，但其作用肿瘤的实质是改善了肿瘤微环境低氧、炎性、高压等特 点，将氧份、抗癌药物引入肿瘤组织，逐步恢复肿瘤异常血管的功能2.3扶正固本调节人体阴阳、气血、脏腑、经络功能的平衡稳定，增强机体抗病能力的 方法都属于扶正法，扶正固本中药可以调节机体免疫功能如柴胡、参、灵芝、银耳等扶正 固本中药都能显著增强腹腔巨噬细胞的吞噬能力⑺当归、艾叶、紫根等檀物多糖有激活人 体，促进脾细胞增生和激活B细胞，提高有机体体液免疫功能8］此外，扶正中药可以促进 干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等多种细胞因子的生成，强化机体免疫作用因此，扶正固 本治疗肿瘤的实质是干预肿瘤微环境细胞免疫特性与肿瘤血管正常化。

2.4健脾去痰痰浊的形成与脾虚有直接关系，张元素《活法机要》曰：“壮人无积，虚 人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”有研究表明，脾虚在消化道恶性 肿瘤患者中普遍存在，提出“有瘤体必虚，有虚首健脾”的观点健脾抗瘤的内在目的是通 过调节脾胃气血消除恶痰，即是改善、清除肿瘤微环境，抑制肿瘤血管新生，实现血管正常 化张慈安等⑼研究表明，消痰散结方可通过清化痰浊污染，减少肿瘤新生血管产生和细胞 外基质降解，调节多种黏附因子的表达，降低胃癌细胞的增殖活性，促进胃癌细胞凋亡综上所述，中医药通过清热解毒、活血化瘀、扶正固本、健脾去痰等不同的治疗法则联 合应用，调节机体细胞免疫、抗转移作用，本质在于干预肿瘤微环境而减少、消除肿瘤血管 新生，实现肿瘤血管正常化3中医药干预肿瘤微环境研究思路肿瘤微环境可以作为预治肿瘤的靶点，通过对微环境中多种细胞及细胞因子的干预而影 响肿瘤表型肿瘤微环境靶点众多，从中挑选最重要的分子靶点是第一步，而弄清改善微环 境的机制将会是确定靶点的关键3.1思路一：基于微环境高凝状态的靶向性探讨肿瘤在其生长、转移过程中常存在高黏血症及外周微循环障碍，而这种高凝状态的出现 既容易导致瘤栓形成，可使藏匿在瘤栓内的肿瘤细胞免受攻击，逃逸宿主免疫系统的监控; 也有利于癌细胞着床，促进癌细胞种植及转移。

清热解毒、活血化瘀类中药可直接作用高凝 性肿瘤微环境的靶位，抑制血小板活性，促进纤维溶解，抗血栓，增强血流量消除微循 环障碍等，使癌细胞不易在血液中粘附、聚集如桃红四物汤加味能有效改善乳腺癌手 术后血液流变异常，降低血液黏度，改善微循环10］鸡血藤甲醇提取物可以阻断肿瘤细 胞诱导血小板凝聚反应而降低血黏度，减少癌细胞黏附［11］3.2基于微环境免疫逃逸的靶向性探讨根据免疫编辑假说，肿瘤与免疫细胞相互作用过程可分三个阶段：清除、相持和逃 逸在免疫逃逸阶段，肿瘤细胞最终击败、逃逸或耐受免疫系统在肿瘤编辑自免疫相 持到逃逸的进展过程中，肿瘤细胞与肿瘤基质相互作用形成的肿瘤微环境是肿瘤发展的 共谋扶正固本治则方药可作用于肿瘤转移的各环节，既可以诱导杀伤细胞，又可以提 高自身免疫化痰散结类中药旨在清除肿瘤微环境，并逐步恢复机体抵抗力研究证实， 扶正解毒液可抑制肿瘤复发、转移，也可提高免疫能力的双向调节作用［12］临床观察发 现，消痰散结方通过对肿瘤微环境调控，可显著提高中晚期胃癌患者的生存质量，延长者生 存期，降低患者血清肿瘤标志物水平［13, 14］4展望中医药通过改善微环境治疗肿瘤越来越受到国内外专家的关注，其不仅表现在中医药 本身能直接对抗肿瘤细,抑制癌瘤增生，具有现代医学意义上的促进免疫、诱导细胞凋亡抑 制血管生成提高机体自身抵抗力，更重要的是中医学有独到的个体化、病变的不同阶段和演 变过程辨证论治、“治未病”、多靶点治疗效应的特点。

我们相信随着以人为本、重视生活 质量等治疗新理念的确立，并建立既体现中医特色又客观、量化的疗效评价体系，结合临床 治疗特点具有针对性的实验研究，中医药在肿瘤的防治中会发挥出更大的作用参考文献［1］ Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast［J］. The Lancet, 1889, 133(3421): 571 〜 573.［2］ 熊露，田少霞.扶正培本治则方药调节肿瘤微环境免疫与血管正常化的思路研究［J］.中国中西医结合杂 志,2010 (2): 201 〜204.［3］ 李侠，宋其林，陈炳卿，等.姜黄素对人胃腺癌细胞SGC-79O的细胞毒性［J］ .中国药理学与毒理学杂 志，199 9： 13(1)： 28〜30.［4］ 高勇，王杰军，许青，等.人参皂甙Rg3抑制肿瘤新生血管形成的研究［J］.第二军医大学学报，2001，22 (1) ：40〜42.［5］ 王洪琦，崔娜娟，胡玲，等.清热解毒中药对荷瘤鼠恶性肿瘤HSP70免疫作用影响的实验研究［J］.新中 医，2006, 38(2): 91 〜93.［6］ 李伟，王德忠，朱宗涛，等.活血化瘀类中药对血管内皮细胞作用的研究进展 ［J］.中国老年学杂志，2010, 30(17): 2554〜2557.[7] 窦德强，靳玲，陈英杰.人参的化学成分及药理活性的研究进展[J].沈阳医科大学学报，1999,16 (2)： 151.[8] 田庚元，冯宇澄.多糖类免疫调节剂的研究和应用[J].化学进展，1994, 2.[9] 张慈安，魏品康，秦志丰.胃癌的中医研究进展[J].长春中医药大学学报,2007, 23(2): 80〜82.[10] 万晓燕，任东蜂.桃红四物汤加昧配合功能锻炼治疗乳腺癌术后上肢肿胀21例[J].吉林中医药，2007, 27(11)： 30.[11] 姜林，孔庆志.活血化瘀药抗肿瘤作用的实验研究概况[J].湖北中医杂志，2008, 30(8)： 63.[12] 孙桂芝，余桂清，张培彤，等.扶正培本系列方药在胃癌综合治疗中的临床与机理研究[J].浙江中医 药大学学报，2009，33 ( 5 ) : 695〜700，702.[13] 魏品康，许玲，孙大志，等•痰与胃癌发生发展的关系[J].中医杂志,2006, 47(3): 166〜168.[14] 魏品康，孙大志，许 玲，等.胃癌与恶痰内涵关。