乌司他丁在消化内科的临床应用 广东天普生化医药股份有限公司.ppt

广东天普生化医药股份有限公司广东天普生化医药股份有限公司向向301301的各位专家致敬的各位专家致敬！！发送短信Tp1#u029#1至12114回答问题中外合资高新技术企业1997年被国家科委“国家重点高新技术企业”1999年国家科技部和中国科学院“高新技术企业”认证，2002年入选由德勤会计师行主办的首届“亚太地区高科技高成长500强”全球最大的人尿蛋白质生物制药企业自主知识产权34项自主发明专利，1项美国发明专利，4项国际PCT专利天普发展历程1993-19981993-19981999-20031999-20032004-20062004-20062007- 20102007- 201020112011……2011， NYCOMED制药公司成为天普公司的控股股东日本武田收购NYCOMED制药公司，天普携手武田制药，真正迈向全球化天普的国际化发展期（2011…）新武田新天普国家二类新药全球首创国家一类新药 第一个高纯度尿激酶全球独家从人尿中联产三种蛋白质药物的企业专注于心脑血管疾病及急危重症 等领域用药的研究与开发产品专业化产品专业化国家二类新药——注射用乌司他丁ULINASTATIN FOR INJ 天普洛安天普洛安国家级火炬计划项目国家乙类医保1909年BeuerBeuer和和 ReichReich首先报首先报 道人体尿液道人体尿液 中存在胰蛋中存在胰蛋 白酶抑制剂白酶抑制剂随后研 究发现1985年首先在日本首先在日本 上市，用于上市，用于 急性胰腺炎急性胰腺炎 和休克的治和休克的治 疗，取得良疗，取得良 好疗效好疗效1999年广东天普公广东天普公 司首先在国司首先在国 内推出乌司内推出乌司 他丁制剂，他丁制剂， 命名为天普命名为天普 洛安，填补洛安，填补 了国内空白了国内空白 人体受到刺人体受到刺 激时，尿液激时，尿液 中乌司他丁中乌司他丁 的浓度升高的浓度升高 , ,随着机体随着机体 的恢复，乌的恢复，乌 司他丁的浓司他丁的浓 度又恢复正度又恢复正 常常天普洛安天普洛安的研发背景的研发背景• 化学名：乌司他丁• 商品名：天普洛安• 英文名：Ulinastatin （urinary trypsin inhibitor，UTI）• 男性尿液中分离纯化的一种糖蛋白• 内源性的水解酶抑制剂和炎性反应的调节物质乌司他丁生化本质乌司他丁生化本质C端K区 ：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙、TSG-6结合，稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力7、Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):1–16乌司他丁分子结构与功能乌司他丁分子结构与功能n 半衰期40分钟 n 主要通过肾脏代谢n 不与血浆蛋白结合天普洛安天普洛安®®的药物代谢的药物代谢天普洛安天普洛安®®的安全性的安全性日本乌司他丁上市后研究数据显示:副作用发生率低，且为轻度症状• 无免疫原性 • 经过60℃10小时加热灭活病毒处理 • 无明显副作用• 健康人体耐受性试验证实单次给药120万U/d及多次 给药90万U/d为安全剂量。

• 配伍禁忌少天普洛安在消化内天普洛安在消化内 科领域的临床应用科领域的临床应用胰蛋白酶原不 适时提前激活胰腺实 质受损各种酶原 活化的级 联反应SIRS白细胞趋 化浸润IL-1，IL-6，TNF-a等细胞因子，氧 自由基、激肽、血小板活化因子溶酶体酶释 放、肠激酶胰腺微循 环障碍缺血再灌注损伤MODS胰腺分泌过度旺盛、胰液障碍、胰血循环 紊乱、生理性胰蛋白酶抑制物减少等1、Simon J F, et al. Ann Clin Biochem 2011; 48: 23–37 2、Shrivastava P, et al.World J Gastroenterol 2010 August 28; 16(32): 3995-4002.乌司 他丁抑酶乌司 他丁抗炎乌司 他丁改善微循环乌司他丁 治疗AP作 用机制酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的 UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8 α-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性 蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7 胰弹性蛋白 酶1,675肠激酶3,000 脂酶脂肪酶230 糖类水解 酶透明质酸酶75 淀粉酶2,500•乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤 溶酶等多种酶的活性 •乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶乌司他丁抗炎机制Ca2+硫酸软骨素糖链ERK1/2 磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1ß结合Ca2+XXX作用TSG-6稳定细胞膜，抑制TNF-a/IL-1ß 释放，阻断炎症级联反应抑制钙内流，阻断 信号转导，减少 TNF-a/IL-1ß产生X刺激因子1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560–564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–1147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369巨噬细胞中性粒细胞乌司他丁治疗急性胰腺炎疗效的系统评价四川大学华西医院消化内科四川大学华西医院消化内科方法：应用国际Cochrane协作网系统评价方法对乌司他丁治 疗急性胰腺炎的随机对照试验（RCT）进行系统评价 。

纳入乌司他丁与其他治疗措施相比较的随机对照组 试验，是否使用盲法、语种均不受限制统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2软件结果纳 入了17个RCT，1199例患者中国循征医学杂志中国循征医学杂志.2005.2005；；5 5（（4 4）：）：323-330323-330乌司他丁治疗有效率高达93%乌司他丁+常规治疗 vs. 常规治疗有效率：93.12% vs. 73.33%，p<0.0000116、中国循征医学杂志.2005；5（4）：323-330乌司他丁组平均住院时间低于常规治疗组乌司他丁+常规治疗 vs. 常规治疗： 23.5±7.5天 vs. 34.0±6.4天 ，p<0.0516、中国循征医学杂志.2005；5（4）：323-330肺毛细血管中性粒细胞趋化内皮通透性P物质弹性蛋白酶磷脂酶A2胰 腺 损 伤巨噬细胞渗出内皮 损伤表面活性 物质下调磷脂酶A2弹性蛋白酶中性粒细胞淋巴细胞肺泡巨 噬细胞Catherine M, et al. Chest 2003;124;2341-2351急性胰腺炎相关性肺损伤的发病机制乌司 他丁抑酶乌司 他丁抗炎乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤 的预防和治疗作用• 205 例急性胰腺炎患者进行回顾性分析• 对照组112 例行常规治疗; 治疗组93 例行常规+乌司他丁治疗• 分别于治疗后第0, 3, 6, 9 天分析患者动脉血气, 以血PaO2 与吸氧浓度比值(PaO2/FiO2)、呼吸频率和肺部X 线检查等为观测指标, 观察乌司他丁治疗组和对照组之间肺损伤发生率和对肺损伤疗效的差异。

涂玉亮等,肝胆胰外科杂志. Vol. 19 No.4,2007乌司他丁显著降低急性肺损伤程度，促进好转#☆△☆17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志. Vol. 19 No.4,2007乌司他丁急性胰腺炎肺损伤的发生率明显降低 24小时内使用尤为显著APALI 的发病率：乌司他丁 35.6%, 对照组 67.9% (P<0.05) 17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志. Vol. 19 No.4,2007乌司他丁从多个环节改善急性胰腺炎微循环\血流淤滞，血小板激活 微血栓形成天普洛安®乌司他丁 循环血流量•抑制粘附分子，减少中性粒细 胞对内皮细胞的损伤，降低毛 细血管通透性；减少白细胞聚 集，减轻血管阻塞 •促进血管活性物质正常化 •抑制血小板活化，减少微血栓 •抑制心肌抑制因子生成 10、C.M. Cuthbertson and C. Christophi Disturbance of the microcirculation in acute pancreatitis. British Journal of Surgery 2006; 93: 518-530.江苏大学附属医院中国普外基础与临床杂志， 2003,10(3).乌司他丁对急性重症胰腺炎 胰外器官微循环的影响• SD大鼠48 只,随机均分为对照组、ANP 组及乌司他丁组• ANP 组、乌司他丁组于胰被膜下均匀注射5 %牛磺胆酸钠制成ANP 模型，对照组则注射等量生理盐水• 乌司他丁组于制模后即由股静脉缓慢注射乌司他丁10 000 U/ kg，对照组及ANP组则注射等量生理盐水• 分别于制模后2 h 及6 h 采用放射性生物微球法测定肺、肾及末端回肠组织的血流量中国普外基础与临床杂志，2003,10(3).乌司他丁改善急性重症胰腺炎大鼠胰外器官微循环ANP 组与对照组相比较，*p<0.005，**p<0.001;UTI 组与对照组比较，▲p<0.001;UTI 组与ANP 组比较，#p<0.01，##p<0.005，###p<0.001中国普外基础与临床杂志，2003,10(3).l大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究l研究对象：406例行ERCP术的患者，随机分为乌司他丁组 (n=204)和安慰剂组(n=202)。

l给药方式：15万乌司他丁溶于100ml 0.9%生理盐水，于ERCP开 始时，静脉滴注，10分钟滴完l术后血清淀粉酶、脂肪酶升高3倍诊断为高酶血症；术后腹痛持续 24h并伴有高血清淀粉酶、脂肪酶的诊断为急性胰腺炎，并分级Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Apr;3(4):376-83.乌司他丁预防ERCP术后胰腺炎的 发生（多中心临床研究）乌司他丁有效降低ERCP术后淀粉酶和脂肪酶水平淀粉酶脂肪酶Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Apr;3(4):376-83.*****P<0.05 **P<0.01 vs. placebo groupClin Gastroenterol Hepatol. 2005 Apr;3(4):376-83.乌司他丁降低ERCP术后急性胰腺炎、腹痛 及高淀粉酶、高脂肪酶血症的发生率重症急性胰腺炎内科规范治疗建议 • 乌司他丁(ulinastatin)是一种广谱水解酶抑制剂，可通过抑制炎性介质和细胞因子，调节血管内皮细胞功能，改善胰腺微 循环及减轻组织损伤该药治疗急性胰腺炎有效、安全消化病学分会胰腺病学组.中华消化杂志.2009;2:75-78中国指南及共识推荐治疗急性胰腺炎，有效、安全主张早期、足量应用18、消化病学分会胰腺病学组.中华消化杂志.2009;2:75-78日本急性胰腺炎早期治疗专家共识推荐一经确诊，立即使用19、World J Gastroenterol 2006 June 7; 12(21): 3314-3323小 结乌 司 他 丁保护脏器轻型急性胰腺炎乌司他丁10-20万u溶于5%葡萄糖或0.9%生理盐水500ml (输液体积可根 据病人情况作适当调整)静滴，2-3次/日，症状消退减量，一般2-3天计量即可 减半。

乌司他丁30－40万u溶于上述输液中静滴，2-3次/日，建议5-7天，随症状 消退减量，有。