免疫学课件：第四章 补体系统.ppt

第四章第四章 补体系统补体系统 (Complement) (Complement)ää补补体体（（complement complement ，，C C））是是存存在在于于人人或或脊脊椎椎动动物物血血清清与与组组织织液液中中的的一一组组具具有有酶酶活活性性的蛋白质的蛋白质ää因因其其是是抗抗体体发发挥挥溶溶细细胞胞作作用用的的必必要要补补充充条条件，故被称为补体件，故被称为补体ää又又因因其其是是由由近近4040种种可可溶溶性性蛋蛋白白质质和和膜膜结结合合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统第一节第一节 概概 述述补体的发现补体的发现补体的发现补体的发现Jules Jules Jules Jules BordetBordetBordetBordetØØ比比比比利利利利时时时时细细细细菌菌菌菌学学学学家家家家和和和和免免免免疫疫疫疫学学学学家家家家，，，，证证证证实实实实了了了了血血血血清清清清中中中中存存存存在在在在不不不不耐耐耐耐热热热热的的的的杀杀杀杀菌菌菌菌物物物物质质质质，，，，在在在在抗抗抗抗体体体体的的的的存存存存在在在在下下下下能能能能使使使使细细细细菌菌菌菌溶溶溶溶解解解解，，，，因因因因此此此此于于于于1919191919191919年年年年获得诺贝尔奖。

获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖ØØ后后后后来来来来，，，，EhrlichEhrlichEhrlichEhrlich把把把把这这这这种种种种物质称为补体物质称为补体物质称为补体物质称为补体Jules Bordet  (1870-1961)羊抗血清羊抗血清 + + 霍乱弧菌霍乱弧菌细菌裂解细菌裂解加热的羊抗血清加热的羊抗血清 + + 霍乱弧菌霍乱弧菌细菌不裂解细菌不裂解无抗体的无抗体的新鲜血清新鲜血清细菌裂解细菌裂解Ø补补体体，，存存在在于于新新鲜鲜血血清清中中，，能能够够裂裂解解抗抗体体包包被被的的细细胞，这种活性可以经加热胞，这种活性可以经加热56℃56℃、、3030分而灭活分而灭活( (失活失活) )对热不敏感的对热不敏感的特异性抗体特异性抗体热敏感热敏感的成分的成分ØPaul Paul Ehrlich Ehrlich 将将其其命命名名为为补补体体( (complement)complement), , 即即““补充抗体活性的血清成分补充抗体活性的血清成分”” ää一、一、 补体系统的组成和命名补体系统的组成和命名ää（一） 组成ää1.1.补体系统的固有成分补体系统的固有成分 ää2.2.补体调节蛋白补体调节蛋白ää3.3.补体的受体分子补体的受体分子 ää（二） 命名ää1. 1. 参参与与经经典典激激活活途途径径的的固固有有成成分分（（包包括括膜膜攻击复合物组分）攻击复合物组分） ää 以以““C”C”表示，如表示，如““C1C1，，C2C2，，┄C9”┄C9”。

ää2. 替代激活途径的固有成分替代激活途径的固有成分   ää以以因因子子命命名名，，用用大大写写英英文文字字母母表表示示，，如如B B因子、因子、D D因子等ää3. 3. 补体调节蛋白补体调节蛋白 ää根根据据其其功功能能命命名名，，如如C1qC1q抑抑制制物物、、C4C4结结合合蛋白等ää4. 4. 补体受体补体受体 ää则以其结合对象来命名，如则以其结合对象来命名，如C1qRC1qR、、C5aRC5aR 名 称分子量 （kDa）血清浓度（mg/ml）460808350835020060010220 C1qC1rC1sC4C2C3190130024901210D因子B因子C520470C612065C712055C816055C97060 调节成分调节成分C1-INH105200C4-bp550250H 因子150480 I 因子8835P 因子22025补体系统的组成成分补体系统的组成成分MBLMASP-1MASP-2补体受体补体受体CR1～～CR5、、C3aR、、C5aR末端成分经典途径途径替代MBL途径固固      有有        成成         分分ää5. 补体活化的裂解片段补体活化的裂解片段   ää一一般般在在该该成成分分的的符符号号后后加加小小写写字字母母表表示示，，如如C3aC3a、、C3bC3b。

ää具有酶活性的成分或复合物在其符号上加具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如一横线表示，如C1C1，，C3bBbC3bBb，，已失活的补体已失活的补体成分则在其符号前冠以成分则在其符号前冠以““i”i”表示，如表示，如iC3biC3b ää 二、补体成分的理化特性二、补体成分的理化特性ää1.1.化化学学组组成成均均为为糖糖蛋蛋白白，，多多数数为为ββ球球蛋蛋白，少数几种为白，少数几种为αα或或γγ球蛋白ää2.2.补补体体各各成成分分中中以以C3C3含含量量最最高高，，D D因因子子含含量最低ää3.3.补补体体系系统统各各固固有有成成分分均均分分别别由由肝肝细细胞胞、、巨巨噬噬细细胞胞、、小小肠肠上上皮皮细细胞胞及及脾脾细细胞胞等等产产生生代代谢谢非非常快，血浆中补体每天约有一半更新常快，血浆中补体每天约有一半更新ää4.4.某某些些补补体体成成分分性性质质极极不不稳稳定定，，许许多多理理化化因因素素等等均均可可使使补补体体失失活活性性质质不不稳稳定定，，不不耐耐热热，，56℃3056℃30分钟即可灭活，室温下很快失去活性分钟即可灭活，室温下很快失去活性第二节第二节第二节第二节 补体系统的激活途径补体系统的激活途径补体系统的激活途径补体系统的激活途径ää补补补补体体体体系系系系统统统统的的的的激激激激活活活活是是是是在在在在某某某某些些些些激激激激活活活活物物物物质质质质的的的的作作作作用用用用下下下下，，，，各各各各补补补补体体体体成成成成分分分分按按按按一一一一定定定定顺顺顺顺序序序序，，，，以以以以连连连连锁锁锁锁的的的的酶酶酶酶促促促促反反反反应应应应方方方方式式式式依依依依次次次次活活活活化化化化，，，，并并并并表表表表现现现现出出出出各各各各种种种种生生生生物物物物学学学学活活活活性性性性的的的的过过过过程程程程，，，，故故故故亦亦亦亦称称称称为为为为补补补补体体体体级级级级联联联联（（（（complement cascadecomplement cascadecomplement cascadecomplement cascade））））反应反应反应反应。

ØØ补补补补体体体体的的的的激激激激活活活活过过过过程程程程是是是是一一一一系系系系列列列列酶酶酶酶促促促促反反反反应应应应，，，，其其其其最最最最终终终终结结结结果果果果是是是是在在在在靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜表表表表面面面面形形形形成成成成攻攻攻攻膜膜膜膜复复复复合合合合体体体体(MAC),(MAC),(MAC),(MAC),同同同同时时时时产产产产生生生生具具具具有有有有生生生生物学活性的补体小片段物学活性的补体小片段物学活性的补体小片段物学活性的补体小片段ØØ补体的激活有三条途径补体的激活有三条途径补体的激活有三条途径补体的激活有三条途径补体活化的三条途径补体活化的三条途径经典途径经典途径 MBLMBL途径途径 替代途径替代途径C3a C3 C3bC5a C5 C5b + C6-C9末端反应末端反应ä一、经典激活途径 （传统途径、第一途径）ää1.1.主要激活物质主要激活物质 ää 特特异异性性抗抗体体（（IgGIgG或或IgMIgM））与与抗抗原原结结合合形成的免疫复合物形成的免疫复合物ää2.2.参与的固有成分参与的固有成分 ääC1C1（（C1qC1q、、C1rC1r、、C1sC1s））~ C4~ C4ää激激活活过过程程：：可可分分为为识识别别阶阶段段、、活活化化阶阶段段和膜攻击阶段。

和膜攻击阶段AgAbAgAb复合物复合物C1qC1qC1rC1r、、C1sC1s活化活化C1sC1s形成形成l3.3.激活过程激活过程l（（1 1）识别阶段）识别阶段 C1C1识别免疫复合物形成识别免疫复合物形成C1C1酯酶的阶段酯酶的阶段 C1sC1q C1rC1qr2s2 <40nm<40nm 抗抗 原原抗体抗体 抗抗 原原C1C1分子的结构与功能分子的结构与功能C1C1由由一一个个C1qC1q、、两两个个C1rC1r和和2 2个个C1sC1s分分子共同组成子共同组成一一个个C1qC1q分分子子如如果果同同时时与与两两个个以以上上抗抗体体的的FcFc段段结结合合将将造造成成其其构构象象的的变变化化，，继继之之使使C1rC1r和和C1sC1s活活化化，，启启动动补补体体活活化的经典途径化的经典途径C1C1VHCH1CH2CH3CH4VLCL铰链区铰链区COOCOO––NHNH3 3+ + 补体结合部位（补体结合部位（FcFc）） 抗原结合区抗原结合区（（FabFab））IgGIgGIgGIgG分子结合抗原前后的构象变化分子结合抗原前后的构象变化分子结合抗原前后的构象变化分子结合抗原前后的构象变化FabFab段段FcFc段段C1q C1q 结结合位点合位点被屏障被屏障结合抗原之前结合抗原之前CH1CH2暴露的暴露的C1qC1q结结合位点合位点结合抗原之后结合抗原之后IgGIgG CH2 CH2区，区，IgMIgM CH3 CH3区区ää（（2 2）活化阶段）活化阶段 ää形形成成具具有有酶酶活活性性的的C3C3转转化化酶酶（（C4b2bC4b2b））和和C5C5转化酶（转化酶（C4b2b3bC4b2b3b）。

活化阶段活化阶段Ag-Ag-IgMIgM或或Ag-Ag-IgGIgG 复合物复合物C1q : r : sC4C4b + C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3a Ca++Mg++ Ca++（（C3C3转化酶）转化酶）（（C5C5转化酶）转化酶）C4b2b3bC5末端反应末端反应反应步骤反应步骤 ① ① C1 C1 裂解裂解 C4C4：：抗体抗体C1qr2s2<40nm<40nm 抗抗 原原 抗抗 原原C4C4bC4aC1s② ② C3C3转化酶转化酶(C4b2b)(C4b2b)的形成的形成C4bC2aC2C1sC4bC2b③ ③ C3C3的的裂解裂解C3C3aC3bC3C3转化酶转化酶C4bC2b④ ④ C5C5转化酶转化酶(C4b2b3b)(C4b2b3b)的形成的形成C5C5bC5aC4bC2bC3b参与经典途径形成参与经典途径形成C5C5转化酶的补体成分转化酶的补体成分活性蛋白活性蛋白/ /裂解产物裂解产物与与IgMIgM、、IgGIgG 的的FcFc段相结合段相结合丝氨酸蛋白酶：活化丝氨酸蛋白酶：活化 C1sC1s丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶: : 活化活化C4 C4 和和 C2C2免疫学作用免疫学作用成分成分炎症介质，介导超敏反应炎症介质，介导超敏反应与与 C2bC2b结合形成复合物结合形成复合物C4b2bC4b2b丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶: C4b2b : C4b2b 为为C3C3转化酶转化酶功能未知功能未知炎症介质，介导超过敏反应炎症介质，介导超过敏反应与与 C4b2b C4b2b 结合形成结合形成 C5 C5 转化酶转化酶; ;主要的调理素主要的调理素C1C1qC1rC1sC3C2C4C3aC3bC2bC2aC4aC4bää二、旁路激活途径 （替代途径、第二途径）ää该途径越过了该途径越过了C1C1、、C4C4、、C2C2，，直接激活直接激活C3C3。

ää1.1.主要激活物质主要激活物质 ää细细菌菌细细胞胞壁壁成成分分即即脂脂多多糖糖、、肽肽聚聚糖糖、、磷磷壁壁酸酸、、酵酵母母多多糖糖等等，，凝凝聚聚的的IgAIgA和和IgG4IgG4、、眼眼镜蛇毒素等镜蛇毒素等ää2.2.参与的固有成分参与的固有成分 ääC3C3，，B B、、D D、、P P、、H H、、I I等因子等因子ää3.3.激活过程激活过程ää（（1 1））生理情况生理情况下下 C3bC3b和和C3C3转化酶的形成转化酶的形成ää（（2 2））C5C5转化酶的形成转化酶的形成ää①①激激活活物物 使使替替代代途途径径从从准准备备阶阶段段过过渡渡到到正正式式激激活活阶阶段段，，为为C3bC3b或或C3BbC3Bb提提供供保保护护性性微环境微环境ää②②过程过程l（（3））补体激活的放大补体激活的放大l形成形成C3bC3b正反馈环或称正反馈环或称C3bC3b正反馈途径正反馈途径ää三、三、MBLMBL途径途径ää（（甘甘露露糖糖结结合合凝凝集集素素 mannose-binding mannose-binding lectinlectin，，MBLMBL））ää该该激激活活途途径径与与经经典典途途径径的的激激活活过过程程相相似似，，但但不不依依赖赖抗抗体体、、抗抗原原抗抗体体复复合合物物（（免免疫疫复合物）的形成和复合物）的形成和C1qC1q的参加。

的参加ää1.1.主要激活物主要激活物 细菌等微生物细菌等微生物ää2.2.参与的固有成分参与的固有成分 C4C4、、C2C2、、C3C3ää3.3.激活过程激活过程 ää四、补体活化的共同终末效应四、补体活化的共同终末效应ää上上上上述述述述三三三三途途途途径径径径均均均均产产产产生生生生C5C5C5C5转转转转化化化化酶酶酶酶，，，，启启启启动动动动补补补补体体体体系系系系统统统统的的的的终终终终末末末末成成成成分分分分（（（（C5C5C5C5、、、、C6C6C6C6、、、、C7C7C7C7、、、、C8C8C8C8、、、、C9C9C9C9））））的的的的活活活活化化化化，，，，并并并并形形形形 成成成成 具具具具 有有有有 溶溶溶溶 细细细细 胞胞胞胞 效效效效 应应应应 的的的的 膜膜膜膜 攻攻攻攻 击击击击 复复复复 合合合合 物物物物（（（（membrane membrane membrane membrane attack attack attack attack complex complex complex complex ，，，，MACMACMACMAC）））），，，，导导导导致致致致靶细胞的溶解。

靶细胞的溶解靶细胞的溶解靶细胞的溶解C5转化酶转化酶C5C6C7C8C9C5bC5b6C5b67C5b6789（（MAC）） C5a 三条激活途径的比较三条激活途径的比较  经典激活途经经典激活途经替代激活途经替代激活途经MBLMBL激活途经激活途经激活物质激活物质抗原抗体复合物抗原抗体复合物脂多糖，酵母多糖，脂多糖，酵母多糖，IgAIgA等等MBLMBL相相关关丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶（（MASPMASP））起始分子起始分子C1qC1qC3C3C4C4，， C2C2参参与与补补体体成成分分C1C1－－C9C9C3C3，，C5C5－－C9C9，，B B因因子子，，D D因因子等子等C2C2－－C9C9，，MASPMASP所需离子所需离子CaCa2+ 2+ Mg Mg2+2+MgMg2+2+CaCa2+2+C3C3转化酶转化酶C4b2bC4b2bC3bBbC3bBbC4b2bC4b2bC5C5转化酶转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBbC3bnBbC4b2b3bC4b2b3b生物学作用生物学作用参参与与特特异异性性免免疫疫的的效效应应阶阶段段，，感感染后期发挥作用染后期发挥作用参参与与非非特特异异性性免免疫疫的的效效应应阶段，感染早期发挥作用阶段，感染早期发挥作用参参与与非非特特异异性性免免疫疫的的效效应应阶阶段段，，感感染染早早期期发发挥挥作用作用ä第三节第三节 补体活化的调节补体活化的调节ää（一）自身衰变的调节（一）自身衰变的调节 ääC3C3转转化化酶酶和和C5C5转转化化酶酶均均易易衰衰变变失失活活，，游游离离的的C4bC4b、、C3bC3b、、C5bC5b也易失活。

也易失活ää（二）调节因子的作用（二）调节因子的作用ää1.1.1.1.经典途径的调节经典途径的调节经典途径的调节经典途径的调节ää⑴ ⑴ ⑴ ⑴ C1C1C1C1抑制分子（抑制分子（抑制分子（抑制分子（C1INHC1INHC1INHC1INH）））） ää可可可可与与与与活活活活化化化化的的的的C1rC1rC1rC1r和和和和C1sC1sC1sC1s结结结结合合合合，，，，使使使使其其其其失失失失去去去去酶酶酶酶解解解解正正正正常常常常底底底底物的能力并能有效地解聚与物的能力并能有效地解聚与物的能力并能有效地解聚与物的能力并能有效地解聚与ICICICIC结合的结合的结合的结合的C1C1C1C1大分子ää⑵ ⑵ 抑制经典途径抑制经典途径C3C3转化酶形成转化酶形成ää① ① C4C4结结合合蛋蛋白白（（C4bpC4bp））与与补补体体受受体体1 1 （（CR1CR1）），加速，加速C3C3转化酶衰变转化酶衰变ää② I② I因子因子 可裂解可裂解C3bC3b，，C4bC4bää③ ③ 膜膜辅辅助助蛋蛋白白（（MCPMCP）） 促促进进I I因因子子介介导导的的C3b,C4bC3b,C4b裂解。

裂解ää④ ④ 衰衰变变加加速速因因子子（（DAFDAF）） 可可同同C2C2竞竞争争与与C4bC4b的结合，加速的结合，加速C3C3转化酶的衰变转化酶的衰变ää2.2.旁路途径的调节旁路途径的调节ää⑴ ⑴ 抑制旁路途径抑制旁路途径C3C3转化酶的组装转化酶的组装ää⑵ ⑵ 抑制旁路途径抑制旁路途径C3C3转化酶形成转化酶形成 ää⑶ ⑶ 促进已形成的促进已形成的C3C3转化酶解离转化酶解离ää⑷ ⑷ 对旁路途径的正性调节对旁路途径的正性调节ää3.3.MACMAC形成的调节形成的调节ää同同源源限限制制因因子子（（HRFHRF））也也称称C8C8结结合合蛋蛋白白，，可干扰可干扰C9C9与与C8C8结合；结合；ää膜膜反反应应性性溶溶解解抑抑制制物物（（MIRLMIRL））即即CD59CD59，，可可阻阻碍碍C7C7、、C8C8与与C5b6C5b6复复合合物物结结合合，，从从而而抑抑制制MACMAC形成调节因子的作用调节因子的作用调节因子的作用调节因子的作用调节因子调节因子结合物结合物作　用作　用C1C1抑制物抑制物C1C1与与C1C1结合，使后者失去脂酶活性结合，使后者失去脂酶活性C4C4结合蛋白结合蛋白C4C4与与C4C4结合，阻碍结合，阻碍C4bC4b与与C2bC2b结合，抑制结合，抑制C42C42形成形成I I因子因子C3bC3b裂解裂解C3bC3b，，抑制抑制C4b2b3bC4b2b3b（（C5C5转化酶）形成转化酶）形成H H因子因子C3bC3b灭活灭活C3bC3b，，促进促进I I因子作用因子作用S S蛋白蛋白C567C567干扰干扰C567C567与细胞膜结合与细胞膜结合C8C8结合蛋白结合蛋白C8C8阻碍阻碍C5678C5678中的中的C8C8与与C9C9结合结合膜膜辅辅助助因因子子蛋蛋白（白（MCPMCP））C4b/C3bC4b/C3b促进促进I I因子裂解因子裂解C4bC4b，，C3bC3b促衰变因子促衰变因子（（DAFDAF））B B因子因子C3C3转化酶转化酶阻碍阻碍B B因子与因子与C3bC3b结合结合促使促使C3C3转化酶衰变转化酶衰变ää第五节第五节 补体系统的生物学作用补体系统的生物学作用ää一、溶菌、溶细胞作用一、溶菌、溶细胞作用ää补补体体系系统统激激活活后后，，通通过过级级联联反反应应可可在在靶靶细细胞表面形成许多胞表面形成许多MACMAC，，导致靶细胞溶解。

导致靶细胞溶解ää在在感感染染早早期期，，主主要要通通过过旁旁路路途途径径和和MBLMBL途途径径，，待待特特异异性性抗抗体体产产生生后后，，主主要要靠靠经经典典途途径径来来完成完成ää二、调理作用二、调理作用 ääC3bC3b、、C4bC4b可促进吞噬细胞的吞噬作用可促进吞噬细胞的吞噬作用ää靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞          氨基端氨基端氨基端氨基端- -C3b-C3b-羧基端羧基端羧基端羧基端            吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞ää                                                                                                          （（（（C3bC3b受体）受体）受体）受体）ää三、免疫粘附作用三、免疫粘附作用ää抗抗抗抗原原原原抗抗抗抗体体体体复复复复合合合合物物物物            C3b/C4b C3b/C4b       红红红红细细细细胞胞胞胞、、、、血血血血小小小小板板板板等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬 ää四、免疫自稳作用四、免疫自稳作用ää1 1. . 清除免疫复合物清除免疫复合物  ää补补体体的的存存在在，，可可减减少少IC的的产产生生，，并并能能使使已生成的已生成的IC溶解，发挥自身稳定作用。

溶解，发挥自身稳定作用ää2. 清除凋亡细胞清除凋亡细胞ää多多种种补补体体成成分分可可识识别别和和结结合合凋凋亡亡细细胞胞，，促进吞噬促进吞噬ää五、炎症介质作用五、炎症介质作用ää1.激肽样作用（激肽样作用（C2a））ää能增加血管通透性，引起炎症性充血能增加血管通透性，引起炎症性充血ää2.过敏毒素作用（过敏毒素作用（C3a、、C4a、、C5a）） ää以以C5a的作用最强的作用最强ää3.趋化作用（趋化作用（C3a、、C5a、、C567））ää六、补体与凝血、激肽系统的相互作用六、补体与凝血、激肽系统的相互作用ää1. 补补体体系系统统、、体体内内凝凝血血系系统统、、纤纤溶溶系系统统和和激激肽肽系系统统的的活活化化均均依依赖赖多多种种成成分分级级联联的的蛋蛋白白酶酶裂裂解解作作用用，，均均借借助助丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶结结构构域发挥效应域发挥效应ää2.2.一个系统的活化成分可对另一系统发挥一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应 补体的功能补体的功能MAC溶菌作用溶菌作用靶靶细胞细胞 清除免疫复合物清除免疫复合物吞噬吞噬 促进吞噬促进吞噬 调理作用调理作用介导炎症介导炎症肥大细胞肥大细胞( (脱颗粒脱颗粒) )补体补体补体受体补体受体免疫复合物免疫复合物(IC)(IC)要求要求           1. 掌握补体三条激活途径的异同。

掌握补体三条激活途径的异同     2. 掌握补体系统的生物学作用掌握补体系统的生物学作用     3. 掌握补体系统的概念及其组成掌握补体系统的概念及其组成     4. 熟悉补体激活的调节机制熟悉补体激活的调节机制     。