原料药生产管理的GMP检查课件.ppt

CCD药品认证管理中心药品认证管理中心原料药生产管理的原料药生产管理的GMPGMP检查检查翟铁伟翟铁伟药品认证管理中心药品认证管理中心2 2 2 2提纲提纲v从风险原则出发，确定检查关键点从风险原则出发，确定检查关键点：关键：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤v工艺流程和生产操作特点工艺流程和生产操作特点v中间控制和取样中间控制和取样v混合混合v不合格中间产品或原料药的处理不合格中间产品或原料药的处理2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心3 3 3 3一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定（一）检查关键区域的确定必须考虑原料药所制最终制剂的用途必须考虑原料药所制最终制剂的用途2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心4 4属性属性测试测试关键或非关键关键或非关键工艺控制或工艺控制或GMP控制控制鉴别鉴别所有鉴别所有鉴别关键的关键的GMPGMP控制控制物理化学特性物理化学特性PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，可以是关键的也可以是非关键的，依赖于依赖于API的物理特性及其使用的目的物理特性及其使用的目的的工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，依赖于药物控制，依赖于药物性状描述性状描述物理状态（固体、液体等）物理状态（固体、液体等）关键的关键的GMPGMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）影响）含量含量含量测试含量测试关键的关键的工艺控制工艺控制纯度纯度有机杂质（有机杂质（HPLC杂质）杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒残留溶媒重金属重金属＊＊手性杂质（手性含量和对映体）手性杂质（手性含量和对映体）关键的关键的工艺控制工艺控制颗粒度颗粒度颗粒大小颗粒大小堆密度堆密度关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制微生物纯度微生物纯度总量总量内毒素内毒素控制微生物控制微生物关键关键 非关键非关键工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，（如水的质量，环控制，（如水的质量，环境监控）境监控）多晶性多晶性晶形测试晶形测试关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制＊＊如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。

控制原料药的关键质量属性与原料药的关键质量属性与GMP的关联的关联2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心5 5 5 5一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定（一）检查关键区域的确定v并非所有的关键质量属性都受工艺影响，并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由很多属性是由GMP来控制的来控制的 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签温度、摩尔比等鉴别：准确使用批记录、原料、和标签温度、摩尔比等工艺参数很难影响工艺参数很难影响v需要关注操作的难易程度和关键工艺参数需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围的范围v关注污染和交叉污染关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质污染的主要来源：异物和杂质2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心6 6 6 6一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（二）（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键方法确定检查关键区域中的关键控制点控制点v识别工艺中所有的关键工艺步骤。

需要按照工艺流程图，识别工艺中所有的关键工艺步骤需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤认为关键工艺步骤 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤定义为关键工艺步骤 v关键控制点的确定，考虑以下两个方面关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施；单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的作的控制措施是否必须的2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心7 7 7 7二、原料药的二、原料药的工艺流程和生产特点工艺流程和生产特点（一）原料药生产的特点（一）原料药生产的特点v往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多术的应用越来越多v有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中带到别的设备中2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心8 8起始原料或中起始原料或中间体体合成反合成反应过滤萃取、分萃取、分层溶溶剂、、试剂或催化或催化剂脱色脱色一般生一般生产区区D级洁净区区过滤水解、分水解、分层脱色脱色过滤结晶晶离心离心过筛干燥干燥包装包装碱液碱液盐酸酸精制用溶精制用溶剂冷冷纯化水化水冷冷盐水水母液母液去回收塔去回收塔有机有机层去回收塔去回收塔有机有机层去回收塔去回收塔图6-4 6-4 典型的合成工典型的合成工艺路路线化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心9 9 9 9三、中间控制和取样三、中间控制和取样（一）（一）必要的必要的中间控制中间控制v中间控制数据有助于对工艺过程进行监控中间控制数据有助于对工艺过程进行监控vpH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查燥检查v应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。

前期生产的中间控制制标准、检验类型和范围前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格化）中间控制越严格2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心10101010三、中间控制和取样三、中间控制和取样（一）（一）必要的必要的中间控制中间控制v有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整在调整过程中发生的中间控制检验必要的调整在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查结果超标通常不需要进行调查2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心11111111三、中间控制和取样三、中间控制和取样（二）取样（二）取样v有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法v应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。

所取的中间产品和原料药样品被污染v取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染时，应当被恰当地储存以避免污染v在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低 - 当对当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以有生产设备打开的区域进行保护至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心12121212三、中间控制和取样三、中间控制和取样（二）取样（二）取样v取样应科学合理，考虑的风险因素如下：取样应科学合理，考虑的风险因素如下： –物料的关键程度（与关键质量属性相关）物料的关键程度（与关键质量属性相关） –包装控制包装控制 –历史数据历史数据 –均匀性均匀性v不同性质物料的取样不同性质物料的取样 -固体固体 -浆体浆体 -均匀的液体均匀的液体 -托盘干燥产品托盘干燥产品2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心13131313四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（定义）（一）原料药或中间产品的混合（定义）v将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。

以得到均一产品的工艺过程v将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合可作为生产工艺的组成部分，不视为混合2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心14141414四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）（一）原料药或中间产品的混合（要求）v拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准单独检验，并符合相应质量标准v不得将不合格批次与其它合格批次混合不得将不合格批次与其它合格批次混合2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心15151515四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）（一）原料药或中间产品的混合（要求）v物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。

度和堆密度）的检测v混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察合的批次进行稳定性考察v混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定产日期确定2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心16161616四、混合四、混合（二）原料药或中间产品混合的情形（二）原料药或中间产品混合的情形v将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；v将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心17171717五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（一）（一）返工和重新加工返工和重新加工v不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。

v多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中v除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响v经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工作，不属于返工2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心18181818五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（二）物料和溶剂的回收（二）物料和溶剂的回收v回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。

的质量标准v溶剂可以回收回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使溶剂可以回收回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的适当的质量标准回收的溶剂用于其它品种的，应当质量标准回收的溶剂用于其它品种的，应当证明证明不会对产品质量有不会对产品质量有不利影响不利影响v未使用过和回收的溶剂混合时，应当有未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的足够的数据表明其对生产工艺数据表明其对生产工艺的适用性的适用性v回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质追溯的记录，并定期检测杂质2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心19191919五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（二）溶剂回收（二）溶剂回收v回收溶剂的检验项目：回收溶剂的检验项目： -多于初始进厂溶剂？多于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？ -少于初始进厂溶剂？少于初始进厂溶剂？v回收溶剂的质量标准：回收溶剂的质量标准： -高于初始进厂溶剂？高于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？ -低于初始进厂溶剂？低于初始进厂溶剂？2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心20202020五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（三）经检验（三）经检验不合格的中间产品有无可能被直不合格的中间产品有无可能被直接使用？接使用？2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心21212121总结总结 v原料药的生产特殊性决定了其原料药的生产特殊性决定了其GMP检查更需要注重检查更需要注重风险原则。

风险原则v应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键点v检查过程中应注重质量管理的科学性检查过程中应注重质量管理的科学性v第三百一十一条　企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条　企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求达到本规范的要求2024/9/182024/9/18药品认证管理中心药品认证管理中心22222222谢谢大家！谢谢大家！2024/9/182024/9/18。