维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则（征求意见稿）.doc

维药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则（征求意见稿）类风湿性关节炎又称类风湿，是一种病因尚未明了的慢性全身性 炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临 床表现，属于自身免疫炎性疾病该病好发于手、腕、足等小关节， 反复发作，呈对称分布早期有关节红肿热痛和功能障碍，晩期关节 可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残 维吾尔医学名为《才&用?少9叫吗声》维吾尔医认为，由于遗传 和环境等内外因素导致体内体液失衡，异常体液占上风，其病理产物 及重要的致病因素贯穿于本病的发生、发展以及并发症的整个过程中, 超过人体的自我调节能力而累及关节及周围软组织，包括肌、韧带、 滑囊、筋膜等关节病变有疼痛外尚伴有肿胀和活动障碍，呈发作与 缓解交替的慢性病程临床上在维吾尔医辨证分型基础上，以成熟和 清除异常体液、调整气质、益气养血，祛风除湿、祛瘀、控制症状， 减轻关节炎症、改善病情、延缓进展等为原则，形成了成熟疗法、清 除疗法、药物疗法及非药物疗法、饮食疗法为一•体的综合治疗方法及 其技术本指导原则为现阶段维药治疗类风湿性关节炎临床试验原则, 试验设计关键点，有效性和安全性评价的一般考虑，是建议性的，不 是新药上市注册的强制性要求。

一、病例选择（~）诊断标准1. 西医诊断标准（本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的 相关标准）2.维吾尔医证侯诊断标准（本病的维吾尔医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准)1) 异常粘液质型：主症：关节疼痛，红肿，活动受限次症：体型虚胖，关节疼痛以游走性为特征，遇寒痛壇、得热 舒服，发病前有寒湿饮食尿色白，尿量少但小便次数多；腰酸乏力舌象：舌苔白腻，舌相对较大脉象：脉粗、缓、弱2) 异常胆液质型：主症：关节红肿、热、疼痛、活动受限，次症：体瘦面黄，不规律性发热；咽干、关节僵硬、头晕目眩; 尿黄、睡眠少舌象：有黄色厚舌苔，舌发麻、舌干，易裂脉象：脉细、快3) 腐败的血液质型：主症：关节疼痛，热肿，晨僵，畸形，活动受限次症：可伴有口干咽燥，肌痛，常有痉挛，肿胀质硬，关节僵硬 较多见面部发红；体温相对较高舌象：苔黄、舌相对较大脉象：脉粗、呈波浪状、搏动有力4) 异常黑胆质型主症：关节疼痛，冷肿，关节屈仲不利，晨僵，畸形次症：可伴有口干口苦，心烦气躁，常有痉挛，肿胀结节，关节 僵硬较多见面部发暗；体温相对较低，皮肤干冷；腰膝酸软舌象：舌苔为蓝紫色；严重者发黑脉象：脉细沉而弱3. 症状分级量化标准:关节疼痛0分 1分2分3分关节不痛或疼痛消失疼痛轻，尚能忍受或仅劳累或天气变化时疼痛。

基本不影响丁作 疼痛较重，工作和休息均受到影响疼痛严重，难以忍受，严重影响休息和工作、需合使用止痛药物关节肿胀0分 1分2分3分关节无肿胀或肿胀消失关节轻度肿胀，皮肤纹理变浅，关节的骨标志仍明显关节中毒肿胀，皮肤纹理基本消失，关节的骨标志不明显 关节重度肿胀,关节肿胀甚,皮肤紧,关节的骨标志消失关节压痛0分1分2分关节无压痛或压痛消失 轻度压痛、患者称有痛 中度压痛、病人尚能忍受类风湿性关节炎症状分级量化表3分重度压痛、痛不可触，压挤关节时患者很痛，将手或肢体抽冋关节活动0分1分2分3分:关节活动正常关节活动轻度受限，关节活动范围减少＜1/3关节活动明显受限，关节活动范围减少M1/3 关节活动严重受限，活动范囤减少＜2/3,萇或僵直晨僵0分1分2分3分无每日少于小时大于•小时而少于一小时大于二小时发热0分1分2分3分正常37. 5-37. 9°C ：38-38.9°C°C 39°C以上关节局部发热0分1分关节局部无发热 管结局不发热疼痛夜甚0分1分未出现疼痛夜间加重 疼痛夜间加重以上症状分级量化是选择类风湿性关节炎临床常见的症状进行 分级量化在临床研究中可根据新药所适应的证候可对其症状、量化 标准进行选择、补充或调整。

根据各症状在证候中的权重合理设定分 值，舌脉应具体描述，依据实际情况确定是否记分)纳入标准1. 符合类风湿性关节炎西医诊断标准2. 符合类风湿性关节炎维医诊断标准3•根据各期临床试验目的以及本病特点，确定受试年龄范围4•接受非当体类抗炎药和激素治疗的病人进人试验前剂量稳定 至少30天，并且在以后的治疗中维持不变接受其他病情改善药的 病人必须停用药5.知情同意，志愿受试1) 排除标准1. 有严重合并症者并影响到关节畸形严重者2•计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女3. 合并心、肝、肾、造血及代谢系统严重原发性疾病和精神病 患者注：肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍，Cr超出正 常值上限范围）4. 过敏体质或对2种以上食物或药物过敏者或对本诊疗方案 中药物成分过敏者5. 根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的 其他病变，如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为 不适宜参加本次临床试验者6. 近1个月内参加过其它药物临床研究或正在参加其它临床试 验者四）病例的脱落及处理1. 出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床研 究者2. 研究中病情加重，或研究中出现了其他影响研究观察的病证， 根据医生判断应该停止临床研究者，作无效病例处理。

3. 临床研究方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难 以评价药物效应4•患者彳、愿意继续进彳丁临床研究，向主管医生提出退出临床研究 的要求者或虽未提出退出研究，但不再接受药物或检测而失访者5.对脱落的患者，研究者应采取登门、预约随访、、信件等 方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所 能完成的评估项目对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例，研究者应 根据患者实际情况，采取相应的治疗措施脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析1) 剔除标准1. 病例选择不符合纳入标准或符合排除标准，而被误纳入者2. 使用禁用药物、未使用试验药物3. 在入组之后没有任何数据1) 研究病例的终止标准1・研究中发生严重安全性问题(如出现严重不良反应者或出现严 重并发症或病情迅速恶化者)，应及时中止2. 研究中发现研究药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床 价值，继续进行下去会延误患者的有效治疗3. 在研究中发现临床研究方案制订有重大失误，或方案实施有 重大偏差，再继续下去难以评价治疗效应4. 课题承担单位要求中止二、试验设计与观测指标遵循随机、对照、盲法的临床试验原则进行临床试验设计。

1. 试验设计(1) 对照纱选择的原则：对照药必须是公认安全有效的法定药 物在选择维吾尔药对照时，应考虑新纱与对照纱在功能与主治上的 可比性选择符合维吾尔医辨证论治基础上的维吾尔药，同时考虑调 节剂、成熟剂和清除剂，即在调节、成熟和清除疗法基础上进行新药 与对照药的可比性在选择化学药或中药作为对照约时，在适应病种 上应具有可比性在双盲试验中阳性对照药与试验药物在形、味等方 面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计2) 总疗程为30天，门诊或住院治疗3) 用药方案：受试药物属于维吾尔医病征为基础的维吾尔药 新药，按照维吾尔医辨证论治理论,考虑合并用药，如需给予调节剂、 成熟剂和清除剂者，试验组和对照组同时规定调节剂、成熟剂和清除 剂合并用纱治疗方案；如无需给予者，试验组和对照组均无调节剂、 成熟剂和清除剂等合并用药治疗方案如需给予调节剂、成熟剂、清除剂者按以下方案用药，不需给予 调节剂、成熟剂、清除剂者直接按第三阶段方案用药：1) 第一阶段使用成熟剂：异常粘液质型：给予异常粘液质成熟剂，一日三次，饭后口服, 连服7天异常胆液质型：给予异常胆液质成熟剂，一H三次，饭后口服, 连服7天腐败的血液质型：给予腐败的血液质的调节剂，一日三次，饭后 口服，连服7天。

异常黑胆质型：给予异常黑胆质的成熟剂，一日三次，饭后趁热 口服，连服15天.2) 第二阶段使用清除剂：异常粘液质型：给予异常粘液质型清除剂，一日三次，饭后口 服，连服3天异常胆液质型：给予异常胆液质清除剂，一日三次，饭后口服， 连服3天腐败的血液质型：给予清血剂，一日三次，饭后口服，连服3天 异常黑胆质型：给予异常黑胆质的清除剂，-日三次，饭后口服， 连服3天3) 第三阶段使用受试药物：再根据病情进行受试药物治疗，用 药时间为30天2. 安全性观测(1) 生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压；(2) 血常规(血红蛋白HGB,红细胞RBC,白细胞WBC,血小板 PLT）,尿常规（Protein, Glucose, RBC, WBC）,肝功能（ALT、AST、 TB订、AKP、r-GT）.血糖，炎症因子（CRP, ESR）,肾功能（Bun、Cr）＞ 心电图3）可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现、检测指 标异常、严重管理方式、清除方法，以便客观评价其安全性3. 疗效性观测指标（1） 主要症状和体征：定位于改善临床症状的试验，一般应重 点评价用药后关节肿胀个数、关节疼痛程度、晨僵改善情况等。

定位 于缓解疾病活动的试验，一般应垂点评价用药后病情活动控制情况, 目前常用的评价指标包括28个关节疾病活动度评分（DAS28）（见附 录］）、ACR20/50/70疗效评价标准（见附录2）及ACR/EULAR 2011 类风湿关节炎病情缓解标准（见附录3）等2） 次要指标：综合疗效的评定即治疗前后按已制定的临床观 察指标量化标准进行评分，治疗前后对比3） 相关指标：X线对照，治疗前后期X线摄片进行比较血沉和抗“0”4. 观察时点（1） 一般记录项目，生物学指标，诊断指标，病情程度，伴随 疾病于研究前记录1次2） 疗效性指标、合并用药、不良事件观察于治疗前（用药第 1±3天）、治疗期间（用药第15±3天）、治疗后（用纱第30±3天）各记录1次3） 安全性检查项目，用药前、用药后各检查1次4） 实验室检查异常数值，经由研究者判定是否属于有临床意 义的异常；如治疗后异常且有临床意义者，应给予处理并及时复查至正常、治疗前水平或稳定，并填写不良事件表5.研究评价指标：依从性依从性二实际疗程/设计疗程XI00% ,当依从性2120%, W80%,病例将被剔除剔除率和脱落率三、不良事件观察与分析1 •定义 不良事件指患者接受治疗后出现的任何不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

分为一般不良事件、重耍不良事件和严重不良 事件重要不良事件是指：除严重不良事件外，任何导致采用针对性 医疗措施的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常严重不良 事件：是观察期间任何时候出现以下不良事件，包括：导致死亡；即 刻危及患者生命；需住院治疗或延长住院吋间；伤残；导致先天畸形； 有重耍的医学意义需耍医学处理来防止永久性的伤害或损害纱品不良反应：在按规定治疗过程中产生的有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应2. 不良反应的严重程度轻度：病人可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对病人康复无影响；中度：病人难以忍受，需要撤纱或做特殊处理，对病人康复有直 接影响；重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理3. 不良。