第16章 免疫调节.doc

1第十六章 免疫调节免疫系统具有感知自身应答的强度并实施调节的能力这是免疫系统在识别抗原、启动应答和产生记忆之外的另一项重要功能第一节 免疫调节是免疫系统本身具有的能力1．感知与调节 对应答的感知是启动调节的前提这一感知，既针对引发免疫应答的抗原因素，也包括自身在内的各种参与应答的成分，以及这些因素与成份在质和量上的变化在此基础上出现的调节，包括正向和负向两个方面，最终得以恢复内环境的稳定其特点是，感知和调节可以由免疫系统自行实施图 16-1 是一个很说明问题的实验向家兔注射蛋白质抗原，45 天左右可检测出高滴度抗体，然后滴度逐渐降低，表明体内抗体的产生受到负向调控（负反馈） 如果在第 55 天抗体含量还没有降到很低的时候，用未经抗原免疫的家兔作血清交换，人为地使已免疫家兔血清中的抗体浓度进一步大幅度下降，立即出现一个有意义的现象：针对该抗原的抗体水平会突然上升，甚至超越血清交换前最高的抗体滴度，然后再经历一个缓慢下降的负反馈过程抗体滴度的向上反跳（正反馈） ，究其原因，不是由于追加了抗原，而仅仅是免疫系统从量上察觉到抗体浓度突然下降，而自主性地启动了一个调节性的正向应答可见免疫系统感知应答强度的变化并实施调节，可以不依赖外界的力量。

2．应答与调节 负反馈调节是免疫调节的主流例如，识别和感知大量入侵并能迅速增殖的病原体后，机体通过强有力的免疫应答将其清除，但往往导致自稳状态的偏移因而在启动针对病原体的免疫应答之后，免疫系统需凭借其负向调节，恢复内环境稳定（ homeostasis） 这里，应答和调节各司其职各种参与生理性应答的因素往往循序出现，环环相扣，分工合作把其中的因素一一孤立起来进行考核，可以察觉到其质和量的改变会对应答过程产生影响如果将此理解为这些因素启动免疫调节，则并不恰当，因为，一旦全部应答成分在各个时空阶段都参与调节，调节就混淆于应答，意味着没有调节这说明，不能将免疫系统正常行使的功能和构成生理性应答的因素，简单化地理解为免疫调节免疫应答由各种组织、细胞和分子共同参与，其中一些重要的环节、部件和节点是不容任意改变的，这是长期自然选择所形成的一种机体自我保护机制，也是维持重要生命体征的基本需求对其中的一些进程，免疫系统会实施有序的修饰和调变，以应对多变的内外环境，相应的机制，则是免疫调节研究的对象图 16-1 免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节23．调节与干预 进一步，为了剖析和了解免疫应答过程，可以人为地剔除、增添和改变其中的某些环节，例如将某一分子的编码基因剔除，从功能上了解该分子的缺如可能产生的后果及在应答中的作用。

但这属于对免疫应答的一种人为干预免疫干预不同于免疫调节，一个由人为介入，一个系自然发生例如，免疫系统排斥移植物，是一种识别和清除“非己” 的生理过程，反其道而行之，要把移植物留在体内，是医学发展和增进人类健康的需要，但却是违反内环境稳定的一种非自然行为因而诱导移植耐受，不属于免疫调节，而是免疫干预话要说回来，认识自然是为了改造自然了解免疫调节及其规律，最终还是为了有效地实施免疫干预因为只有干预，才能够通过掌握调节的规律而能动地造福人类免疫干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节途径进行变革两个方面4．调节与疾病 免疫调节是由多因素参与的生物学现象任何一个调节环节失误或是不到位，可导致全身或局部免疫应答的异常，引起或加剧诸如自身免疫性疾病、过敏、持续感染和肿瘤等因而免疫应答调节与临床疾病的关系十分密切在免疫系统的诸多功能中，所知甚少的可能恰恰是免疫调节典型的例子来自 SARS 感染面对大量病毒的入侵，机体应答不力，病毒扩散；应答过强，则伴有剧烈的炎症反应和副作用，包括出现严重的肺组织损伤和急性呼吸窘迫综合征此时，机体能否动员并实施高效的反馈调节能力，及时消除病理性的过激反应，不仅决定抗病毒免疫应答能否在时空上被控制在有效而适度的范围，也可以成为挽救病人生命的一个重要环节。

然而其中的调节机制（包括固有免疫相关的调节机制）及可能存在的调节失控并未完全阐明，表明免疫调节仍是一个需着力探究的领域本章将着重阐述现知的一些重要免疫调节机制，为采用免疫干预手段防治疾病提供依据第二节 固有免疫应答的调节近年来，对固有免疫认识的突飞猛进，不仅揭示了固有免疫多方位应答的进程、感知元件的多样性、各种参与分子和作用机制，并将固有免疫应答的调控问题提上日程应该说，对这方面的了解和认识还仅仅是开始本节简要列举部分内容一、炎症因子分泌的反馈调节Toll 样受体（TLR）是模式识别受体（ PRR）的主要组成部分TLR 与病原体相关模式分子（PAMP）结合后，通过 NF-B 和 MAP 激酶相关信号途径，引起多种促炎症因子基因的激活，通过炎症反应清除病原体感染然而，过量出现的炎症介质可能导致局部和全身性疾病，包括 LPS引起的内毒素休克为此，免疫系统必需启动相应的机制，对 TLR 介导的炎症应答实施调节图 16-2 固有免疫应答中的双时相负向调节3图 16-2 是近年提出的一种双时相反馈机制早期相中，磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K ）的激活起重要作用当 TLR 被 PAMP 触发之后，可逐步引起 PI 3K 激活，启动一个“早期相安全系统”，使炎症反应为代表的固有应答保持在一个适度的水平，也称为效应期。

其机制是 PI 3K 使 3 磷酸磷脂酰肌醇（PIP3 ）发生磷酸化，继而使蛋白激酶 B（PKB）和凋亡信号调节激酶 1（ASK1 ）活化，阻抑 NF-B 和 MAP 激酶参与的信号途径（图 16-2 左侧） ，遏制炎症反应细胞因子基因的转录双时相反馈调节的后续相中，多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对 TLR 信号转导的抑制，引起持续性免疫低反应结果出现对 PAMP 特别是对其中 LPS 应答的无反应性，防止因炎症因子过度产生而引起内毒素休克，称为耐受期图 16-2 右侧展示了这些分子中包括 IRAK-M 和 SOCS-1，前者是阻抑 IL-1R 相关激酶（IRAK）与衔接蛋白 MyD88 解离的调节因子，引起 TLR 启动的信号转导受阻；后者则是下面将要提到的一类与调控细胞因子有关的成份，也可抑制 IRAK 的活性二、SOCS 蛋白调控细胞因子的分泌Jak 家族蛋白酪氨酸激酶和转录因子 STAT 是细胞因子受体相关信号转导中普遍取用的信号分子，是细胞因子能够产生并行使功能的重要方面有多种因素对 Jak-STAT 信号途径实施反馈调节，包括蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） 、STAT 蛋白抑制分子（PIAS ） 、泛素-蛋白酶体等。

其中主要的调控成份为细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling, SOCS ） 图 16-3A 表明，细胞因子一旦与受体结合，受体分子间的聚合作用使与之相联的 Jak 激酶因相互磷酸化而激活，招募带有 SH2 结构域的 STAT 并使其磷酸化两个磷酸化的 STAT 分子形成同源或异源二聚体并转位到细胞核中，启动多种基因（图中以 X、Y 、Z 表示）发生转录，细胞因子得以发挥其生物学功能重要的是，STAT 二聚体的核转位，也使得 SOCS 编码基因家族开始激活，诸多成员中的 SOCS3、SOCS1 和 CIS（参见图 16-3C）可直接作用于已经激活的 Jak 激酶，或是与受体分子胞内段结合，使 STAT 无法继续被招募部分原因，是因为前两种 SOCS 蛋白分子的 N端各有一个激酶抑制区，该区与 Jak 结合的亲和力很高而且，这些 SOCS 蛋白可同时启动泛素-蛋白酶体系统，使 Jak 蛋白迅速降解（图 16-3B） 如此，整个由 Jak-STAT 参与的细胞因子信号通路被遏制，细胞因子的功能发挥受到制约值得注意的是，对细胞因子活性的这种十分精确的反馈调节，和后面将要提到对淋巴细胞活性的调节一样，存在着时相差异：先有细胞因子通过信号转导使诸多靶基因激活而显示其生物学功能，然后，SOCS 基因在发生激活，启动反馈调节，致细胞因子功能行使受到抑制，一前一后，步续分明；而且，没有细胞因子激活信号的转导，也就没有 SOCS 蛋白的产生和相应的免疫抑制。

这些结果生动地体现了，作为非特异性应答，无论对 TLR 相关的炎症反应，还是细胞因子发挥的效应作用，免疫系统皆能有效和及时地实施反馈调节图 16-3 SOCS 通过阻抑信号转导对细胞因子的产生实施反馈调节4三、补体调节蛋白对补体效应的调节补体活化途径的调控，保证了补体在启用调理作用、炎症反应和介导细胞毒性清除病原体的同时，不致无节制地大量消耗，也可避免补体对自身组织和细胞的损伤有关补体调节蛋白及其功能参见“第五章 补体系统”第三节及表 5-1，下面仅举几例，以阐明补体调节蛋白对补体效应的反馈调节作用1）抑制经典途径中 C1 的形成：主要依赖血清中的丝氨酸蛋白酶抑制剂 C1 抑制物（C1INH） ，该抑制物与 C1s 和 C1q 结合后，使后者难以形成复合物而不能启动经典途径2）抑制补体转化酶的形成和促使其解离：如衰变加速因子 DAF（CD55） 、C4BP、CR1（ CD35）等可竞争性结合 C4b，使 C4b 不能和 C2a 结合，C3 转化酶（C4b2a）形成受阻而调节因子中的 I 因子，以及对其起促进作用的 H 因子及膜辅蛋白 MCP（CD46）则促使 C3转化酶中的 C4b 分解为 C4c 和 C4d，或者使 C5 转化酶（C4b2a3b）中的 C3b 分解为 C3c 和 C3dg，其结果，补体级联反应难以持续。

3）抑制攻膜复合物（MAC）的形成：起作用的主要是膜裂介抑制物 MIRL（CD59）等，机制是阻抑 C5b678 与 C9 结合第三节 抑制性受体介导的免疫调节对免疫调节机制的了解，目前更多地侧重于适应性免疫应答，以下将分节介绍首先涉及免疫细胞信号转导相关的调控机制一、免疫细胞激活信号转导的调控1．信号转导中两类功能相反的分子 免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化磷酸化和脱磷酸化是作用相反可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成因而，对免疫细胞的激活而言，蛋白激酶和蛋白磷酸酶作为一组对立成份，分别参与活化信号及抑制信号的传递然而，游离于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）要行使功能，必需被招募到胞膜内侧，并聚积在受体跨膜分子附近这一过程, 依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种独特的结构：免疫受体酪氨酸激活模体（ITAM） 和免疫受体酪氨酸抑制模体（ITIM ） 两种模体皆带有酪氨酸残基（Y ） ，该残基一旦发生磷酸化（Y  pY） ，可以和一种叫 SH2 的结构域相结合，从而把包括 PTK 和 PTP 在内的多种带有 SH2 结构域的分子招募到胞膜内侧。

ITAM 和ITIM 分别招募游离于胞浆中功能相反的 PTK 和 PTP2．免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体 激活性受体胞内段通常携带 ITAM，抑制性受体分子胞内段携带 ITIM，由此在同一个免疫细胞中构筑了两种相互对立的生化反应途径：激活性5免疫受体带有 ITAM招募 PTK一般启动激活信号的转导；抑制性免疫受体带有 ITIM招募 PTP一般终止激活信号的转导抑制信号启动后，由 PTK 参与的激活信号转导通路被阻断（图 12-4） 后面将会提到，两类受体的表达在时相上会有差别，即 PTP 的招募和激活往往在免疫细胞行使功能活化之后因而生理性反馈调节的特征是：既保证正向信号能充分发挥作用（引起免疫细胞活化并行使功能） ，也使得免疫应答得以通过负向信号保持在适度的时空范畴二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节1．共信号分子对 T 细胞增殖的反馈调节 T 细胞的激活需要双重信号第一信号（识别信号）来自 TCR 和 pMHC 的结合；第二信。