瘦素(leptin)在骨质疏松症治疗中的作用.doc

瘦素(leptin)在骨质疏松症治疗中的作用瘦素(1 eptin)在骨质疏松症治疗中的作用摘要：该文对近年来有关瘦素(leptin)在治疗骨质疏松症中 的作用机理和临床研究进展作一综述以增进对瘦素的生物学功能和 作用机理的了解瘦素作为一种脂肪细胞分泌的激素，通过中枢和外 周两种途径调节骨代谢，一般认为外周强于中枢瘦素的外周效应主 要是通过调节成骨细胞和破骨细胞功能并最终引起骨量增加，并能抑 制炎症细胞因子，从而间接抑制骨破坏瘦素的中枢效应可能是通过 下丘脑抑制骨的形成，引起骨量减少，其作用机制尚未完全阐明关键词：瘦素；骨代谢；中枢效应；外周效应骨质疏松症(osteoporosis, OP)是以骨量减少、骨组织微结构 破坏，主要表现为骨小梁变细、断裂、数量减少；皮质骨多孔、变薄 等特征，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身代谢性骨病 近年来随着人口的老龄化，其发病率逐年增加，在中老年人中发病较 为普遍，因此，被称为“无声无息的流行病”目前对0P的治疗主 要为抗分解代谢药物，但作用一直不理想，而合成代谢药因价格昂贵 还未得到广泛应用因此，开展抗骨质疏松症的新物质的研究和防治 0P新药的开发和临床应用就显得十分必要。

近年来的研究发现瘦素 对骨代谢也有重要的影响，有望成为抗骨质疏松的新物质现就瘦素 在治疗骨质疏松症中的作用机理和临床研究进展作一综述一、瘦素与瘦素受体1 .瘦素(leptin)瘦素是1994年发现的一种由白色脂肪组织合 成分泌、含146个氨基酸的激素，因其基本作用是使动物体质量降低 变瘦而得名它主要作用于下丘脑，对调节机体的食欲、体重和器官 的能量消耗发挥重要作用进一步研究发现，人类的ob基因位于第 7号染色体的q32,它有3个外显子和2个内含子组成，ob基因表达 产物含有167个氨基酸残基，分泌入血后去掉N端含有的21个氨基 酸残基的信号肽，形成了由146个氨基酸组成的蛋白质leptin,其 分子量为16KD,具有较强的亲水特性瘦素在血浆中主要以单体形 式存在，绝大部分与血浆蛋白质结合，少部分游离，一般认为游离形 式的瘦素具有较强活性，其生物学效应是通过游离形式的瘦素与特异 的受体（ob-R）直接结合后发挥的2.瘦素受体到目前为止，研究发现瘦素受体至少有a、b、c、 d、e等多种不同的亚型其中o"Rb亚型（长型受体）主要表达在 下丘脑神经元，ob-Ra亚型（短型受体）主要表达在脂肪、心肺等外 周组织。

瘦素受体的分布不同决定其作用的多样性，但其主要作用是 调节机体脂肪代谢的稳定性在6种亚型中，ob-Rb亚型内含304个 氨基酸是主要的功能性受体；ob-Ra型受体可能是作为瘦素的转运蛋 白，能将外周的瘦素通过血脑屏障转运至中枢系统，为受体中介的细 胞转运；ob-Re亚型为可溶性受体，主要分布在血液中，是瘦素的主 要结合蛋白，负责运送瘦素；其它亚型的受体作用尚不清楚二、瘦素对成骨细胞和破骨细胞的作用机体中存在着分解骨质的破骨细胞和形成骨骼的成骨细胞，正常 情况下这两种细胞的作用保持着良好的平衡成骨细胞（osteoblast, 0B）是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化骨 不断地进行着重建，骨重建过程包括破骨细胞贴附在旧骨区域，分泌 酸性物质溶解矿物质，分泌蛋白酶消化骨基质，形成骨吸收陷窝；其 后，成骨细胞移行至被吸收部位，分泌骨基质，骨基质矿化而形成新 骨骨质疏松症等骨疾病患者体内这种平衡被打破，导致破骨细胞 （osteoclast, 0C）的作用过于活跃破骨细胞是体内唯一吸收骨的 多核细胞它来源于造血细胞，经血液循环被招募到骨，在骨的微环 境中分化为具有所有成熟破骨细胞表型的单核破骨细胞前体 （pre-osteoclast, P0C）,然后融合成多核细胞。

由于破骨细胞来自 于造血细胞，对血液内环境的变化非常敏感，在维持骨的稳态中发挥 极为重要的作用随着年龄的增加，骨髓腔中的脂肪细胞逐渐增加（图 DoThomas等研究发现人骨髓间质细胞HMS2-12上有瘦素受体mRNA 及其蛋白质的表达，而这种间质细胞具有向成骨细胞和脂肪细胞分化 的潜能瘦素不影响HMS2-12细胞的增殖，但导致细胞选择性地向成 骨细胞分化，同时抑制其向脂肪细胞分化，使HMS2-12细胞的矿化基 质提高59%动物实验研究发现瘦素还可以刺激骨髓基质细胞的增殖 因此，可作用于骨髓基质干细胞，提高其增殖能力及向成骨细胞分化 的能力，在骨代谢中起积极作用进一步研究发现在破骨细胞中有瘦 素受体的表达，在培养的破骨细胞中加入外源性的瘦素可诱导矿化结 节的形成与增加，且增强细胞的存活和骨转换瘦素还可促进骨髓成 骨祖细胞向成骨细胞转化，并抑制向脂肪细胞分化(图1),从而对 骨量的增加起一定作用护骨素(OPG)广泛分布于多种组织内，OPGmRNA在骨髓基质细 胞、成骨细胞、单核细胞、树突状细胞以及B淋巴等细胞中都有表达， 但OPG仅限于骨髓系统内部发挥作用，可抑制破骨细胞生成，阻断 0C的增殖和活化。

OPG、激活核因子NF- k B受体的配体和NF- k B受 体活化因子(RANK)形成 个调节系统，影响0C的生成当胞外刺激 因素作用于成骨/基质细胞，诱导其膜上表达RANKL分子，通过与破 骨细胞前体细胞(pOC)膜上的RANK直接结合，将信号传入前体细胞， 引起破骨细胞增殖反应，使0C分化成熟而OPG则由成骨/基质细胞 旁分泌发挥作用，竞争性与RANKL结合，封闭RANKL与RANK的结合， 抑制0C的分化、成熟研究发现瘦素可增强成骨细胞中OPG的表达， 降低RANKL的mRNA水平，使OPG/RANKL的比值增加，从而抑制破骨 细胞的增殖由此证实瘦素通过OPG/RANK系统抑制破骨细胞功能(图 Do此外，瘦素对血管内皮细胞的增殖、迁移、小管形成和基质金属 酶2的活性都有一定程度的促进作用，提示瘦素可能通过调节血管新 生而影响软骨的骨化三、瘦素对骨的中枢作用现在越来越多的研究者开始关注中枢神经系统在骨代谢中的地 位和作用，其研究的焦点集中在下丘脑瘦素表达、交感神经系统以及 B受体拮抗剂等方面中枢作用主要是抑制骨的形成，其结果与外 周作用相反Ducy在leptin基因敲除小鼠的研究中发现，与野生型 鼠相比，基因敲除小鼠的的骨密度明显增高，是野生鼠的2-3倍。

引 起骨密度增高的原因是leptin信号的缺失而不是肥胖，该缺失只影 响成骨细胞的功能，未检测到对破骨细胞的影响，leptin受体基因 敲除小鼠也发现同样的结果进一步研究发现下丘脑中检测到瘦素受 体ob-Rb亚型的表达，向野生鼠的脑室内灌注瘦素后鼠发生明显的骨 量减少，此时•血中未检出瘦素，提示此口寸的瘦素并不是作用于成骨细 胞，而是通过中枢神经系统起抑制骨形成的作用但此中枢系统作用 确切的神经传导方式和途径并未完全阐明，可能与神经肤Y和交感神 经相关由于在外周和中枢的研究获得矛盾结果，有学者认为瘦素对 骨骼的作用在外周强于中枢究竟哪种作用占主要地位还需要更多、 更系统、更完整的进一步研究最近Evans等系统性研究发现瘦素直 接阻断脂肪细胞增殖和促进成骨细胞生成，而通过下丘脑调节骨代谢 与外周相比作用较小（图1）四、 瘦素对炎症细胞因子作用近年来随着免疫学的不断发展，骨免疫学越来越受到学者的重视, 其中很多炎症细胞因子如ILT、IL-6、TNF-a. TGF等通过自分泌和 旁分泌作用，影响成骨细胞和破骨细胞的分化、增生、成熟和活化功 能，从而影响骨组织的重建和修复阻断症细胞因子对骨质疏松起到 保护作用。

最近研究发现体内过度分泌的瘦素或脂肪细胞脂联素的下 降，可直接促进骨形成或间接地影响炎性细胞因子的产生而促进骨形 成o TNF- a和NF-kB的激活可以促进破骨细胞的增殖与活化，抑制 成骨细胞的活性在血浆水平研究者发现瘦素可抑制TNF-a和 NF- k B的活性，从而间接抑制破骨细胞作用通过对16573被试者 横断面流行病研究发现，体内瘦素和"-6水平呈负相关，显示瘦素 可能降低6水平，对骨质疏松的发生起到抑制作用当然这一理 论尚有待进一步研究五、 瘦素的其它作用研究发现瘦素还可通过交感神经系统调节骨代谢Takeda等对 去甲肾上腺素及肾上腺素合成的关键酶多巴胺P-羟化酶缺失的突变 型小鼠的研究发现，小鼠表现出高骨量，而且即使对其脑室内注人瘦 素仍是如此，瘦素缺失导致交感神经张力降低，而去除肾上腺能信号 传导途径可导致瘦素抵抗性高骨量瘦素对骨化细胞增殖的调节作用 是由骨化细胞上的B肾上腺素能受体所介导，B受体拮抗剂单用或 与唾嗪类利尿药合用均可降低人群中的骨折危险度最近Elefteriou 的研究表明，B受体拮抗剂可使骨形成和骨量增加并且能阻止卵巢 切除术导致的骨量丢失Kyunghwa等对大鼠悬尾导致的废用性骨丢 失中发现B受体拮抗剂可能是通过直接效应和间接效应两中途径影 响骨代谢的，直接效应是通过成骨细胞上的3受体拮抗剂起作用的, 间接效应是通过调节脂肪细胞分泌瘦素起作用。

六、研究展望尽管目前对瘦素的作用机制和临床效果进行了广泛的研究并取 得了重大进展，但其确切的作用机制尚未取得一致的结论，因而仍需 作更深入的研究我们完全有理由相信，随着研究的不断深入，必将 使我们对骨质疏松的发病机制有更准确的认识，并有望使瘦素在骨质 疏松的治疗与预防中发挥积极作用参考文献】[1] D Amelio P, Roato I, D Amico L, et al. Bone and bone marrow pro-osteoclastogenic cytokines are up-regulated in osteoporosis fragility fractures[J]. Osteoporos Int. 2010.[2] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its humanhomologue[J]. Nature. 1994.372 (6505)： 425-32.[3] Cao JJ. Effects of Obesity on Bone Metabolism[J]. J Orthop Surg Res. 2011, (15)： 6, 1： 30.本文中所涉及到的图表、公式、注解等请以PDF格式阅读”。