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《新药设计第二章-》PPT课件.ppt

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    • • 第一章思考题•一、名词解释:•1、Rational Drug Design•2、Combinatory Chemistry•3、High Throughput Screening•4、Antisense technique and antisense antisense drugsdrugs•二、试述基于基因的药物发现过程•三、近代药物作用的靶点有哪些? Chapter II. Molecular Biology Foundation of Drug Action Section I. Structure and Function of Bio-macro-molecular1. 生物大分子结构方面的特征与共性2. 生物大分子功能方面的特征与共性 I. Feature and General character of Bio-macromolecular in Structure•1. 具有多种单体的共聚物:•A. 蛋白质多肽链的一级结构• 直链、支链、环状,由遗传基因所决定•B. DNA、RNA多举个苷酸链的一级结构• 是物种遗传的基础•C. 多糖 • 均多糖、杂多糖、;以糖蛋白形式存在 •2. 具有多层次结构:•A. 蛋白质的三维空间结构 • 二级-螺旋、-片层结构• 三级亚基结构;生物活性的最基本形式生物活性的最基本形式• 四级为亚基聚集体• 由AA种类、数量、一级结构中的• 次序所决定 •B.DNA、RNA的3-D空间结构• DNA:由两走向相反的核苷酸链组成• 3 3’’ 5 5’’;;5 5’’ 3 3’’• 两条链的碱基对互补靠氢键的作用两条链的碱基对互补靠氢键的作用• A A--T T;;G G--C C,,互补碱基?互补链?互补原则互补碱基?互补链?互补原则??• DNADNA分子中的碱基排列顺序蕴藏着无数的遗传信息分子中的碱基排列顺序蕴藏着无数的遗传信息• 分子中部分结构的细微变化即意味着遗传基因的突变分子中部分结构的细微变化即意味着遗传基因的突变• RNA:(m-RNA;t-RNA;r-RNA)• 以多聚核苷酸的单链形式存在,可以多聚核苷酸的单链形式存在,可 • 弯曲折叠形成一定的空间状态弯曲折叠形成一定的空间状态 • 通过通过A A--U U;;G G--C C碱基互补形成许多短的碱基互补形成许多短的• 二三级双螺旋区二三级双螺旋区 3. Diversity of Bio-Macro-Molecular Structure•A. 一级结构的改变• 生物大分子前体的激活或剪裁重组• 某些单体的结构修饰或改变• 某些单体接上各种支链 •B.高级结构的改变• 局部侧链热运动引起的构象改变• 活性部位的构象改变• 生物大分子的变构效应•C.结构可变性的限度 II. Feature and General character of Bio-macromolecular in Function•1. 作用的专一性(锁-钥关系)• Enzyme---Substrate• Receptor----Ligand• Antigen----Antibody• DNA Copy; RNA Transcription•2. 作用的配合与协调• Protein Biosynthesis• Transinformation and Physio-• Regulation Section II. Structure Function and Molecular Pharmacology of BM•1. Chemical compensation of BM•2. Basic Structure of BM• 液晶态的脂质双层镶嵌着可以移动的蛋白质团块液晶态的脂质双层镶嵌着可以移动的蛋白质团块•3. Liquid Crystal State of BM• 光、电、热 晶型改变 • 内嵌P构象改变 细胞功能激活•4. Substance Transfer of BM and Molecular PharmacologySubstance Transfer of BM and Molecular Pharmacology• A. A. 被动转运及其分子药理被动转运及其分子药理• B. B. 特殊转运及其分子药理特殊转运及其分子药理 • 第二章思考题•一、生物大分子结构方面的特征与共性?•二、生物大分子功能方面的特征与共性?•三、生物膜的基本组成与结构特征?•四、举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机理? Chapter III. Molecular Pharmacology Foundation of Drug Effects•Section I Receptor•1. Basic conception of Receptor• 放大系统 效应系统• 输入信息Sign传导、放大、调节传导、放大、调节输出输出• 选择性结合选择性结合 激发反应激发反应 链锁反应链锁反应•2. Classification of Receptor• Neurotransmitter Receptor Neurotransmitter Receptor• Hormone Hormone ReceporRecepor• Taste and Smell Receptor Taste and Smell Receptor• Drug Drug、、Immune ReceptorImmune Receptor •3. Structure Function of Receptor• • 蛋白质三维实体的可塑性• 离子通道门控受体( 、、 、、 、、 四聚体四聚体)• 第二信使相关的GPCR(七贯膜受体)•药物-受体结合产生效应的基本过程?•结构特异性但非绝对性?•受体的同源性与药物的副作用? Section II. Chemical Nature on the Effects between R and D•1. Covalent Bond:• 烷化剂、 内酰胺、有机磷类杀虫剂•2. Non-covalent bond• 离子间相互作用• 离子-偶极;偶极-偶极• 氢键作用 • 电荷转移• 疏水力相互作用• 范德华引力- Section III. The Relationship of Lock and Key on Fitting each other between D and R •I. The Complementary between D and R• (电和互补; 构象互补)• 1. 药物与受体分子中电荷的分布与匹配• 2. D与R间各原子和基团的排列与构象互补 •II. Effects of the Distance between Atoms on• The Complementary of D and R III. Stereochemical Facts Affecting the Fit between D and R•1. 几何异构:刚性结构中不同取向形成的异构体刚性结构中不同取向形成的异构体• •2. 2. 光学异构:当四面体碳上连有四个互不相• 同的基团时形成不对称中心(手性中心;• Chiral Centre);异构体呈实物与镜像的关系• 随之产生了Chiral Drugs and Chiral Pharm.•3. 构象异构:动态立体异构现象,优势构象?• 药效构象?构象互补? Section IV. The Pharmacokinetics Theory of Interaction between D and R •I. Occupation Theory:•Rt Rt = R= R总数总数•KD KD == 解离常数解离常数•StephensonStephenson and and Ariens Ariens 的补充和修正的补充和修正•1.1.药物产生最大效应不需要占领全部受体药物产生最大效应不需要占领全部受体•2.2.Affinity Affinity 不等于不等于 Intrinsic ActivityIntrinsic Activity•II.Rate Theory:II.Rate Theory:• 药物的最大效应取决于单位时间内药物的最大效应取决于单位时间内D D--R R• 相互接触的总次数相互接触的总次数 III. Induced-Fit Theory:•1. 受体蛋白质三维实体具有较大的可塑性•2. D-R相互靠非共价键力的作用诱导产生• 构象改变•3. 决定因素有分子间的引力、斥力、三维空间三维空间•IV.Allosteric Theory:•受体本身存在静息型和活化型两种构象状态受体本身存在静息型和活化型两种构象状态• • • 第三章思考题•一、试述药物—受体相互作用的化学键类别及特点•二、如何理解药物与受体的互补性?•三、影响药物—受体相互契合的立体化学因素有哪些?•四、根据药物—受体相互作用的四种动力学学说解释Agonist; Antagonist Homeostasis mechanism ?• 两大系统?• 两类递质?• 两种机理? Chapter IV. Endogenous Active Regulating Substance-R. Mechanisms in Body and NDD•Section I. Information Transduction and • Endogenous Active Substance in Body• 机体稳定维持调节机制机体稳定维持调节机制((H Homeostasis omeostasis mechanism)mechanism)• 神经调节; 内分泌调节• 两大系统、两类递质、两种机理•I.General concept of Endo.act.Subs.• 1.Neurotransmitters: 短捷、快速• 2.Hormones: 缓慢、持久• Endo. Act. Subs ?•Molecular Mechanisms ?•Classification ? II. Molecular Mechanisms and Classification of Endo. Act. Subs. •1. 调节机理:• A、膜的换能放大调节机制• B、核基因调控蛋白酶合成•A. S R E激活 底物 产物 R• 激活-----放大•2. 分类:• A A、、含氮类:极性分子含氮类:极性分子 膜膜R R 传递放大信息传递放大信息 • 能量转换(膜能量转换(膜R R换能放大)换能放大)• B B、、甾体类:脂溶性分子甾体类:脂溶性分子 胞浆胞浆R R 基因激活基因激活 • 合成功能蛋白酶(核基因调控)合成功能蛋白酶(核基因调控) Nitrogen Endogenous Active Regulating Substance ?• • 分类?• 机制?• 二者的相互关系?• 第三信使? Section II. Nitrogen Endogenous Active Regulating Substance-R. Mechanisms and NDD•I. cAMP Mediated Activation •儿茶酚胺类 R调节亚单位-E催化亚单位 • ATP cAMP (离子通道开放、蛋白酶激活)离子通道开放、蛋白酶激活)•II. II. cGMP Mediated Activation •乙酰胆碱类 R调节亚单位-E催化亚单位 • GTP cGMP (激活激活PDEPDE;;拮抗拮抗cAMPcAMP))• 各种不同的活性物质由以上同一机制通过各种不同的活性物质由以上同一机制通过cAMPcAMP调节。

      调节• 不同组织器官上分布着不同的与核苷酸环化酶偶联不同组织器官上分布着不同的与核苷酸环化酶偶联• 的调节亚单位受体的调节亚单位受体• III. Interactive Regulation of Two CLASS Mediated Active Substance In Cells • •存在上相互消长;功能上相互拮抗 •调节二三信使的药物设计? IV. NDD Regulating the Second and Third Informer •1. 1. 提高提高cAMPcAMP水平的药物设计:水平的药物设计:• A A、、cAMPcAMP结构类似物结构类似物(增加脂溶性增加脂溶性; ;提高代谢稳定性)提高代谢稳定性)• B B、、PDEPDE抑制剂抑制剂• • • •2 2. . 调节调节CaCa+2+2的药物设计:的药物设计:• CaCa+2+2通道阻滞剂(通道阻滞剂(DHP)DHP)• Ca Ca+2+2通透剂(冠醚)通透剂(冠醚) Steroids E.A.S.?• Molecular Mechanism ? • • 药物设计的关键环节? Section III. Molecular mechanism and NDD of Steroids E.A.S•I. Molecular Mechanism of Steroids E.A.S.• • 药物设计的关键环节:• 1. 胞浆受体的选择性结合• 2. DNA的基因开放 II. Selective Bond of Cytoplasm and Relative NDD•胞浆R、部位、本质、结构、分类? 1. 最适诱导物的设计: 2. 抗诱导物的设计 (各组织器官细胞内都有非活化型R)•螺旋内酯 非活化型醛固酮R 复合物 • 利尿•醛固酮 活化型醛固酮R 复合物 • 钠潴留•抗雄性激素药物:色谱特龙;氟硝酰胺抗雄性激素药物:色谱特龙;氟硝酰胺•抗雌性激素药物:纳非西汀;坦母西芬抗雌性激素药物:纳非西汀;坦母西芬•. II Gene Activation and relative NDD•1.根据结构和功能的不同只有少数Gene是经常活化的。

      • 2.激素长期过量分泌或活化型受体病理性增多可致癌变• 3.抑制基因的开放可阻滞癌变的发展•Antisence Technique?•Antisence Drugs? Peptides ? Peptidomimetics ?• 生物活性肽及其生理学意义?•How dose convert a peptide into•a Drug?• Peptidomimetics的设计策略 ? Section IV. Endogenous Bio-active Peptides and The Design of Peptidomimetics •I. Bio-active Peptides in Neural Systems•催产素: Gly-Leu-Pro-Cys-Asp-Glu-Ile-Tyr-CysH•加压素:----Arg----------------------Phe-----------•L-Enkephalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH•M-Enkephalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH •II. Bio-active Peptides in Cardiovascular SystemsSystems• AngiotensinogenAngiotensinogen(13(13肽肽) )•HN-ASP-HN-ASP-ArgArg-Val--Val-TyrTyr- -IleIle-His-Pro--His-Pro-PhePhe-His--His-LeuLeu-Val--Val-IleIle-His--His-cooHcooH • AngiotensinAngiotensin II II Angiotensin Angiotensin I I• •心钠素心钠素(28(28肽肽, ,排钠利尿排钠利尿); ); 内皮素内皮素(21(21肽肽, ,收缩血管、加快心律收缩血管、加快心律) ) 肽的共同特点•1. 口服生物利用度低•2. 易被内源性肽酶降解•3. 肝、肾排泄快•4. 副作用•III. Peptidomimetics? • 能与受体和酶相互作用的内源性活性肽的替代物;即有亲和力又有底物功能•现代概念:所有肽受体或肽降解酶的配基•如何将肽转变为类肽? IV.The Design Strategy of Peptidomimetics • 如何将肽转变为类肽?(Farmer规则)•1.最小活性片段的确定•2.保留最基本的功能基团•3.保留构象的可变性,通过构象限定提高效能和选择性保留构象的可变性,通过构象限定提高效能和选择性•4.4.当二级结构一定时,模拟三级结构类似物更有利当二级结构一定时,模拟三级结构类似物更有利• 针对氨基酸进行的类肽设计• 1. 用甲基对侧链进行系统取代• 2. 用D型取代L型• 3. 引入限定结构;N-或-甲基化 • 针对肽链骨架的修饰• 1.骨架的作用:结构母体• 2.酰胺键的电子等排体,提高代谢稳定性 • 双分子类肽 局部或整体构象限定 。

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