2012白三平产品基础-2H.ppt

孟鲁司特钠Bystine montelukast哮喘长期控制新选择 大冢制药 目录 白三平 白三烯受体拮抗剂 上市情况简介 扎鲁司特 阿斯利康商品名 安可来 孟鲁司特钠 四川大冢商标 白三平 孟鲁司特 默沙东商品名 顺尔宁 第一个异丁司特 白三平 孟鲁司特钠是GINA ARIA推荐治疗哮喘和 或AR的一线控制剂 适宜阶梯治疗各个级别的非激素类抗炎药物 白三烯的合成 膜磷脂 白三烯C4 花生四烯酸 5脂氧化酶 FLAP 环氧化酶 5脂氧化酶 FLAP 白三烯D4 白三烯E4 白三烯受体拮抗剂 白三平 酶抑制剂 前列腺素G2 5 过氧羟基花生四烯酸 白三烯A4 白三烯B4 前列腺素H2 血栓素A2 血栓素B2 前列环素 前列腺素D2E2F2 磷酸二酯酶 白三烯在哮喘早期即发挥致炎效应并贯穿哮喘全病程Leukotrienes LT ImportantinEarlyAsthmaandThroughouttheDisease Thisslideisanartisticrendition AdaptedfromHolgateST Peters GoldenMJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S1 S4 HolgateSTetalJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S18 S36 HendersonWRJretalAmJRespirCritCareMed2002 165 108 116 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 VarnerAE LemanskeRFJr InAsthmaandRhinitis Oxford UK BlackwellScience 2000 1172 1185 哮喘炎症发展过程及治疗 半胱氨酰白三烯 气道上皮 粘液分泌增加 抑制纤毛活动和粘液转运 阳离子蛋白 破坏上皮细胞 速激肽释放增加 C感觉纤维 平滑肌收缩和增生 炎症细胞 如肥大细胞 嗜酸性细胞等 血管渗出增加 水肿 CysLts在哮喘病理生理中是更重要的炎性介质 嗜酸性粒细胞募集 HayDWPetal TrendsPharmacolSci 1995 16 304 309 白三烯在气道炎症中扮演重要角色 嗜酸细胞聚集 气道壁肿胀 支气管收缩 粘液分泌增加 美普清与白三平互补的作用机制 哮喘病理生理学 平滑肌功能障碍 气道炎症 气道重塑 支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎症介质释放 炎症细胞浸润活化粘膜水肿细胞的增殖基底膜增厚 哮喘加重 美普清LABASABA 白三平ICS 哮喘治疗的药物分两大类 GINA认可推荐的药物 长期控制药 快速缓解药 白三烯受体拮抗剂的作用途径 机理 花生四烯酸 AA 5 HPETE 膜磷脂 LTB4 CysLTs LTA4 CysLTR 白三平CysLTR拮抗剂 PLA2 水解酶 双肽酶 GGTGGL 5 脂氧化酶 白三平 药理作用 白三平 是强效的选择性的白三烯受体拮抗剂新一代非激素类抗炎药 白三烯导致血管通透性增加 气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛 抑制变应原激发的气道高反应 有效预防和抑制 人体生物利用度及生物等效性试验 方法 LC MS 液相色谱 质谱联用法 试验单位 国家药品临床研究基地辽宁省人民医院沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室 结果表明 白三平与进口孟鲁司特钠具有生物等效性 将所得的主要药动学参数对数转换后 进行方差分析 并进一步采用双单侧t检验和 1 2a 置信区间法进行生物等效性评价 试验目的 用生物利用度试验代替临床疗效观察白三平 孟鲁司特钠片 与杭州默沙东生产的顺尔宁片生物等效性试验 关注真实世界的实际疗效 实际效果 疗效 依从性 口服vs吸入 使用次数 副作用 花费 病人受教育程度 起效速度 吸入技术 依从性是影响药物实际疗效的重要因素 2个月中反复培训后正确使用吸入装置的正确率 Correctrate 陈荣昌广州呼吸病研究所 吸入剂型说明书 吸入剂型适用于6岁以上的儿童 小儿使用吸入剂型的局限 偏好研究延伸试验 孟鲁司特钠与吸入倍氯米松比较明显口服的依从性更好 Onechewabletabletoncedailyatbedtime Two50 gpuffsthreetimesdaily FEV1的改变 6 MonthExtensionStudyin124Children 依从性 主要研究结果 平均 基础改变标准误差 改善 口服孟鲁司特钠比ICS依从性更好 依从性 口服白三烯调节剂比吸入性糖皮质激素能取得更好的哮喘控制 美国56 000哮喘患者 年龄18 64岁 哮喘药物治疗情况的研究发现 由于患者治疗依从性的原因 口服哮喘控制药物 白三烯调节剂 比吸入性糖皮质激素能取得更好的哮喘控制 表现为哮喘急诊就医次数显著减少 住院天数显著缩短 按需使用短效 受体激动剂的次数显著减少 TanH Impactofasthmacontrollermedicationsonclinical economicandpatient reportedoutcomes MayoClinProc2009 84 8 675 84 美国HiangkatTan等学者对2003年9月1日 2005年8月31日美国8个社区56 000哮喘患者 年龄18 64岁 哮喘药物治疗情况的研究 常见白三烯增高的疾病 过敏性皮炎 慢性咳嗽感冒咳嗽 阿司匹林及运动介导的哮喘 过敏性鼻炎 白三烯增高 高危婴幼儿呼吸道病毒感染后 哮喘哮喘 过敏性鼻炎 白三平包装 此部分为1mg 5mg 5片 10mg 5片 5mg 7片 10mg 7片 白三平用法用量 15岁及以上成年人 10mg 每天一次2 5岁儿童 4mg 每天一次6 14岁儿童 5mg 每天一次老年患者 肾功能不全及轻至中度肝损害患者及不同性别患者无需调整剂量哮喘患者至少服用3 6个月 此部分为1mg 白三平 提供了优越的安全性 不良反应发生率与安慰剂相似 白三平 儿童剂型临床应用 单独治疗 运动诱发哮喘轻度持续哮喘 尤其是怕吸激素者过敏性鼻炎 联合治疗 替代治疗 孟鲁司特钠有效预防儿童运动诱发哮喘 在一项双盲 多中心对照研究中 27例6 14岁运动性支气管收缩的患儿连续2天每日服用孟鲁司特钠5MG或安慰剂 KempJP DockhornRJetal Montelukastoncedailyinhibitsexercise inducedbronchoconstrictionin6 to14 year oldchildrenwithasthma THEJOURNALOFPEDIATRICS1998 133 3 424 428 孟鲁司特钠 对照剂 P 0 05 运动后时间 分 FEV1 变化率 平均值 在12个月的治疗期间 以无急救天数所占百分比衡量 孟鲁司特钠与氟替卡松同样有效 p NS 调整的治疗意向性 MITT 分析 86 7 84 0 0 20 40 60 80 100 孟鲁司特5mg n 482 氟替卡松200mg n 484 平均哮喘无急救天数比例 轻度持续哮喘 对比孟鲁司特钠与吸入性氟替卡松对6 14岁儿童哮喘的控制作用 孟鲁司特钠可替代低剂量的ICS 患过敏性鼻炎时半胱氨酰白三烯浓度增加 n 17 5000 p 0 03 p 0 004 p 0 02 AdaptedfromCreticosPSetalNEnglJMed1984 31 1626 1630 AdaptedfromVolovitzBetalJAllergyClinImmunol1988 82 3pt1 414 418 p 0 05 症状 n 16 121086420 LTC4浓度 n 16 LT平均值 ng ml 节前 节中 节后 121086420 豚草季节 症状平均评分 节前 节中 节后 豚草季节 p 0 001 p 0 001 4 45 1 04 白三烯浓度增加与症状严重度呈正相关 组胺 半胱氨酰白三烯 细胞因子 VaquerizoM CasanP CastilloJetal Effectofmontelukastaddedtoinhaledbudesonideoncontrolofmildtomoderateasthma Thorax2003 58 204 211 白三烯存在过敏性鼻炎的全过程 孟鲁司特钠是哮喘合并过敏性鼻炎的理想选择 一项831例哮喘患者的双盲 安慰剂对照研究显示 与安慰剂相比 孟鲁司特钠显著缓解季节性过敏性鼻炎症状 P 0 001 缓解季节性过敏性鼻炎症状 日间症状鼻充血流涕喷嚏鼻痒 夜间入睡困难易醒醒时感到鼻塞 由于孟鲁司特钠可以缓解哮喘患者的过敏性鼻炎症状 因此针对这类人群 它为临床医生提供了一种理想选择 使用孟鲁司特钠既可以简化治疗 同时增加总体临床收益 CurrMedResOpin August2004 孟鲁司特钠缓解哮喘合并过敏性鼻炎症状 ChenS T PediatricAllergyandImmunology 孟鲁司特钠治疗过敏性鼻炎明显优于西替利嗪 孟鲁司特钠与西替利嗪 抗组胺 对过敏性鼻炎的治疗同样有效 对于夜间睡眠质量的改善 孟鲁司特钠明显优于西替利嗪 60名2 6岁过敏性鼻炎患者 分为三组孟鲁司特钠组每天1次 每次4mg西替利嗪组每天1次 每次5mg安慰剂组每天1次 每次5mg 白三平 儿童剂型临床应用 单独治疗 联合治疗吸ICS不稳定者用ICS LABA控制哮喘达良好控制者 特别是症状消失而肺功能不达标 Pre80 慢性咳嗽 替代治疗 剂量增加可能并不增强临床疗效大剂量确实会增加局部和全身副作用指南推荐使用可能的最小剂量以减少副作用 AdaptedfromGlobalInitiativeforAsthma GINA PocketGuideforAsthmaManagementandPrevention NationalInstitutesofPublicationNo 95 3659B Bethesda MD 1998 LipworthBJ WilsonAMSeminRespirCritCareMed1998 19 6 Suppl15 27 33 增加激素剂量在临床疗效上有局限性 Peters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 BisgaardHAllergy2001 56 suppl66 7 11 孟鲁司特钠和激素针对哮喘的双通道炎症机制进行抗炎治疗提高哮喘的控制率 激素不能抑制哮喘患者白三烯在气道的形成 p 0 05comparedwithbeclomethasoneAdaptedfromLaVioletteMetalAmJRespirCritCareMed1999 160 1862 1868 0 120 100 080 060 040 020 血嗜酸性粒细胞的数目 基线上的变化 103 l Placebo Beclomethasone倍氯米松ICS200 g2次 日 Montelukast beclomethasone Montelukast孟鲁斯特钠10mg Treatmentgroup 孟鲁司特钠加用ICS能够进一步减少炎症的发生 针对产生炎症的双重途径的联合治疗能够提供更好的控制炎症的效果 1 孟鲁司特钠与激素联用效果更好 1 一项包括279例6 12岁儿童的研究显示 一日吸入400ug布地奈德 疗程六周 哮喘未能完全控制加用孟鲁司特钠一日5mg后 与单独吸入糖皮质激素的患者相比 SimonsFE VillaJRetal Montelukastaddedtobudesonideinchildrenwithpersistentasthma arandomized double blind crossoverstudy JPediatr2001 138 5 694 698 其 2受体激动剂的用量减。