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第二节 外源化学物的生物转化一、生物转化概述一、生物转化概述 外源化学物质在机体组织或器官中，在一系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程作用：作用： ●普遍：转化极性及水溶性增加易于排泄毒性降低或消失代谢解毒 ●少数：转化水溶性降低、毒性增加代谢活化特点：特点：l酶促反应过程；l生物转化的多样性；l转化的连续性反应场所：反应场所： 主要在主要在肝脏肝脏进行，进行， 但肝外组织但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等肺脏和皮肤等生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应 外源化学物排出体外生物转化的反应类型生物转化的反应类型二、第一相反应：从亲脂性到极性二、第一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的1相反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应（一）氧化反应（一）氧化反应1、MFOS催化的氧化反应lMFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶系 l主要存在于肝细胞内质网与微粒体中；l特点：特异性低，可催化几乎所有外源化学物的氧化反应；(1) MFOS组成：由多种酶构成的多酶系统。

lCyp P450（P448)lNADPH（辅酶II）lCyp b-5lNADH （辅酶I）l环氧化物水化酶； l黄素蛋白单加氧酶（FAD)(2) 总反应式 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶Ⅱ 氧化产物MFOSA、脂肪族羟化 RCH3 RCH2OHO八甲磷N-羟甲基八甲磷毒性增加10倍(3)催化的反应类型B、芳香族羟化C：环氧化反应n脂肪族烯烃：n芳香环氧化反应：D、脱烷基反应 与N-、O-、S-相结合的烷基在MFO酶的催化下，脱除烷基是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应烟碱去甲基烟碱R-O-CH3[R-O-CH2OH] ROH +HCHOR-S-CH3[R-S-CH2OH] RSH +HCHO E、脱氨基反应伯胺类化合物，在N原子邻近的C原子上发生氧化：R-CH2-NH2R-CHO +NH3F、N-羟化反应氨基上的一个H与氧结合不致癌 致癌可使血红蛋白氧化F、烷基金属脱烷基反应Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3  Pb(C2H5)2G、S-氧化反应硫醚类化合物，S原子被氧化 R-S-R’ R-SO-R’  R-SO2-R’ 硫醚亚砜砜卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。

H、氧化脱卤反应R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX XDDT DDE DDA2、非MFOS催化的氧化反应(1) 醇脱氢酶：存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2) 醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中 RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+体内醛脱氢酶活性低 酒后乙醛积累酒精中毒3) 胺氧化酶：主要存在于线粒体 RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O（二）还原反应（二）还原反应 机体内细胞通常处于有氧状态，以机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反应为主催化的氧化反应为主l但存在局部性还原环境：但存在局部性还原环境：肠道是厌氧环境，存肠道是厌氧环境，存在含还原酶的菌丛在含还原酶的菌丛l某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如NADPH-CyP P450还原酶l氧化反应的可逆反应氧化反应的可逆反应：：NAD(P)+ NAD(P)Hl催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中。

微粒体和胞液中1、羰基还原反应：醛类、酮类的还原：、羰基还原反应：醛类、酮类的还原： RCHORCH2OH RCOR’ RCOHR’2、硝基还原反应：硝基还原酶，以、硝基还原反应：硝基还原酶，以NADPH或或NADH作为还原剂作为还原剂 R-NO2 R-NH23、偶氮还原反应： R-N=N-R’ R-NH2+R’-NH24、含硫基团还原反应二硫化物、亚砜化合物被催化还原如杀虫剂三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷（硫醚）：(C2H5O)2>PS-S-CH2-SO-C6H4Cl  (C2H5O)2>PS-S-CH2-S-C6H4Cl 5、含卤基团的还原：与碳原子结合的卤素被氢原子取代例1：在NADPH-Cyp P450催化下： CCl4+NADPH CCl3˙+ HClCCl3˙自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性或坏死6、无机化合物的还原：AsO42-  AsO32-+H2O(三) 水解反应 酶：水解酶 血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中含有多种水解酶。

1、酯类水解反应： RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH 2、酰胺类水解反应：R-CO-NH-R’ +H2O R-COOH+R’NH2 乐果的水解3、水解脱卤反应：例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续转化为易排泄物）人体吸收的DDT，60%可经此途径转化Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O  (Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl 4、环氧化物的水化反应ØBaP BaP-7,8环氧化物 BaP-7,8二氢二醇 BaP-7,8二氢二醇-9，10-环氧化物（致癌物）Ø水化反应在致癌物活化中有重要作用三、第二相反应（结合反应，Conjugation)：从极性到亲水性 经过 I相反应，使外源物增加了极性基团，易与具有极性基团的内源性化合物（Endogenous）发生结合反应进一步增加极性和水溶性排泄消除，也有例外l葡萄糖醛酸；l硫酸：含硫氨基酸代谢产物；l谷胱甘肽：GSH；l乙酰基：乙酰辅酶A；l氨基酸：l甲基：主要由S-腺苷蛋氨酸提供(一) 葡萄糖醛酸结合反应（Glucuronic conjugation) 在葡萄糖醛酸基转移酶（Glucuronyl transferase, GT)催化下，将葡萄糖醛酸基结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性基团上。

部位：主要在肝微粒体中进行，肾、肠粘膜和皮肤中也可进行在结合反应中占有最重要的地位 +UTPUDP-GUDP-G脱氢酶HOOCOOUDP(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)NAD+NADH+H+n形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物（二）、硫酸结合反应 在磺基转移酶（Sulfotransferase)的作用下，将内源性硫酸结合到醇类、酚类和胺类化合物上，形成硫酸酯 部位：主要在肝、肾、胃和肠中进行硫酸首先需要被激活: (ATP硫酸化酶)SO42-+ATP PAPS+PAP （ATP激酶） 通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低 但也存在毒性增加的情况（三）谷胱甘肽结合(Glutathione conjugation)n酶：谷胱甘肽S-转移酶n部位：存在于肝、肾细胞的微粒体中n可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合n体内重要解毒机制n谷胱甘肽的结构：(G-SH)环氧化物的解毒！！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH耗竭，出现严重损害（四）其他结合反应1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅酶A结合。

反应场所：肝、肠粘膜细胞n可掩盖胺类毒物中具有重要生物活性的氨基，但乙酰化后，水溶性降低2、氨基酸结合　　带－COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合，以甘氨酸为主．　　C6H5COOH+NH2CH2COOH　　　C6H5CONHCH2COOH +H2O 苯甲酸　　甘氨酸 马尿酸3、甲基结合n由甲基转移酶催化， 由S-腺苷氮氨酸提供甲基n可甲基化的化合物：多酚类、硫醇类、胺类、氮杂环化合物、重金属等n体内生物胺失活的主要方式，但产物水溶性常降低n甲基嵌入位置：-O, -N,-S四、生物活化n经过I相反应和II相反应的生物转化作用，污染物分子极性和水溶性增加，易于从体内排除，大部分化合物毒性降低n由于生物转化的复杂性，一些化合物经过转化后，毒性增加，称为生物活化一）I相反应过程中的生物活化：肝细胞坏死肝癌可使血红素变性致癌CCl4, CHCl3·CCl3肝、肾细胞坏死神经毒性（二）通过II相反应的生物活化形成的硝离子和羰离子具有很强的亲核性，能与RNA，DNA和蛋白质等大分子结合，导致细胞死亡或恶变（肿瘤）。

苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解，形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌硫酸结合产物，转化为具有高度活性的化合物二溴乙烷，谷胱苷肽结合产物，转化为高度亲电子化合物致畸，致癌五、生物转化的复杂性(一) 生物转化的多样性 同一污染物在体内可能存在不同的代谢方式,形成不同的代谢产物,产生不同的毒性可使血红蛋白氧化致癌不致癌(二) 生物转化的连续性 毒物在体内的转化常由一系列反应构成,当其转化的连续性受到干扰时,常会引起毒性的变化三)代谢转化的两重性 代谢解毒与生物活化(毒性加强)(四)代谢饱和状态 毒物的代谢途径,可因剂量的不同而产生差异 例如：1氯乙烯正常代谢：氯乙烯醇脱氢酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸氯乙烯代谢饱和时：MFO环氧氯乙烯氯乙醛诱变、致癌2溴苯：正 常： MFO作用下环氧溴苯70%与GSH结合解毒代谢饱和： GSH消耗 环氧溴苯积累肝细胞损害六、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异　　在I相反应和II相反应中，外源化学物的生物转化均存在显著不同１、代谢酶的种类不同例如：n猪没有芳香胺乙酰化酶和硫酸结合反应。

n猫缺乏N-乙酰转移酶和UDP葡萄糖醛酸转移酶；n豚鼠没有甘氨酸结合反应2、代谢酶的活性不同抗凝剂葡萄糖醛酸基转移酶磺基转移酶猫Cat087男人Man2371鼠Rat2568兔Rabbit4645猪Pig1000苯酚（Phenol）结合反应（占总排泄％）返回n个体差异：主要是酶活力的差异例１：芳烃羟化酶（AHH）：使芳烃类化合物羟化，产生致癌活性　　AHH活性高的人，患肝癌的危险度比活性低的人高36倍例２： 16--羟化酶雌酮和雌二醇→ → → → → →雌三酮（致癌 ） （不致癌）16--羟化酶活性低的人，易患乳腺癌（二）生理因素 包括年龄、性别、昼夜节律等1、年龄 年龄在生物转化中起着重要作用I相反应和II相反应的酶活性从出生到老年有着不同的变化过程．I相反应相反应酶活性随发育阶段的变化酶活性随发育阶段的变化II 相反应酶活性随发育阶段的变化A．外源性化合物葡萄糖醛酸结合酶B．内源性化合物结合酶•凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大２、性别与激素n雌、雄两性对外源性化合物的生物转化存在性别差异。

主要由性激素决定n雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性３、昼夜节律 生物转化的酶活性存在昼夜节律（三）饮食营养状况主要蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等的影响n蛋白质缺乏：CytP450和NADP-CytP450还原酶活性降低．对外源性化合物的转化速度降低．如六六六，马拉硫磷，DDT，黄曲酶素等毒性增强．n不饱和脂肪酸过多或不足： CytP450酶活性降低．nVA, VE, VC缺乏： CytP450酶活性降低nVc缺乏：苯胺羟化反应减弱nVB缺乏： NADP-CytP450还原酶活性降低（四）代谢饱和状态n当药物剂量超过某代谢途径的代谢能力时，代谢物的产量不随时间而增加．出现新的代谢途径，形成不同的代谢产物．产生不同的毒性．。