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2型糖尿病肾病的相关危险因素 　　【摘要】 目的 分析2型糖尿病肾病进展的相关危险因素 方法 121例确诊2型糖尿病患者根据尿微量白蛋白水平分3组:单纯糖尿病组、早期糖尿病肾病组及临床糖尿病肾病组，测定性别、年龄、病程、血β 2 微球蛋白、血压、血脂、空腹及餐后2h血糖、胰岛素和C肽值、HbA 1 c、肾小球滤过率、活化血小板、纤维蛋白原采用HOMA公式计算胰岛素抵抗指数 结果 通过逐步判别分析，从23个变量中筛选出对糖尿病肾病进展最有影响的强相关危险因素:CD 62p /CD 63 、血β 2 微球蛋白、病程、纤维蛋白原、舒张压、糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯 结论 血糖、血压控制不良，脂代谢紊乱，病程延长，高凝状态，血小板高度激活皆为糖尿病肾病发生与进展的独立危险因素关键词】 糖尿病肾病;白蛋白尿　糖尿病肾病是2型糖尿病主要的慢性微血管并发症之一，是终末期肾功能衰竭的主要病因，也是糖尿病患者致死致残的重要原因之一我国2型糖尿病病人中，肾病发生率约20%左右尿微量白蛋白检测成为早期发现糖尿病肾病的有效指标多项研究表明，糖尿病肾病的发生机制涉及生化代谢、免疫、凝血机制、遗传因素等多个环节。

本研究对影响2型糖尿病肾病发展的多个因素进行逐步判别分析，筛选出强相关危险因素，以期在肾病早期进行有效干预治疗，延缓乃至逆转糖尿病肾病的发展 　　1 对象和方法 　　对象 121例2型糖尿病患者，男性62例，女性59例，年龄岁糖尿病诊断采用1999年WHO标准以尿微量白蛋白排泄率判断糖尿病肾病严重程度，除外显着高血压、短期高血糖、剧烈活动、尿路感染、心力衰竭、急性发热等导致UAER暂时升高的因素根据UAER分成3组:单纯糖尿病组;早期糖尿病肾病组;临床糖尿病肾病组　　指标与方法 　　指标 UAE、血β 2 微球蛋白、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹及餐后2h血糖、胰岛素和C肽值、糖化血红蛋白、血尿素氮、血肌酐、肾小球滤过率、活化血小板、纤维蛋白原计算胰岛素抵抗指数公式 ［1］ :HOMA-IR=FINS×FBG/ 　　测定方法 过夜12h，次日晨空腹测各项指标HbA 1 c测定采用离子交换层析法Fg采用比浊凝固法Ins和CP采用放射免疫法，GC-1200放免计数器CD 62p /CD 63 采用EPICS XL4流式细胞仪检测UAE、血β 2 -MG采用免疫透射比浊法。

24h尿白蛋白由公式计算:UAE×24h尿量GFR采用单光子发射型计算机断层扫描仪测定，显像剂为 99m TC标记的二乙烯三胺五乙酸，剂量每次5～7mCi 　　统计学处理 计量资料以均数±标准差来表示，采用软件进行分析各组均数间比较采用t检验，各参数间相关性筛选采用逐步判别分析，选变量和剔变量的显着性水准均为 　　2 结果 　　一般情况和血压、血脂比较见表1 　　血糖、胰岛素、C肽、HOMA-IR比较见表2 　　尿Alb与相关肾功能、凝血指标方面比较见表3 　　表1 各组一般情况和血压、血脂比较 　　与SDM组比较，*:，**:;与EDM组比较，#:，##:. 　　表2 各组FBG、P 2h BG、FINS、CP、HOMA-IR比较 　　FCP、P 2h CP分别为空腹、餐后2h C肽值 　　表3 尿Alb与相关肾功能、凝血指标比较 　　糖尿病肾病危险因素分析 通过多因素逐步判别分析，筛选出对糖尿病肾病进展最强的9个相关危险因素:CD 62p 、血β 2 -MG、病程、Fg、CD 63 、SBP、HbA 1 c、FBG、TG，而性别、年龄、BUN、Scr、GFR、TC、胰岛素抵抗与糖尿病肾病发生相关性不强。

　　3 讨论 　　糖尿病肾病是2型糖尿病主要的微血管并发症之一，早期表现为肾小球高滤过，继而出现微量白蛋白尿肾小球基底膜增厚，肾小球内压增高，毛细血管通透性异常白蛋白漏出逐渐增加至临床蛋白尿期，最后发展为终末期肾功能衰竭影响糖尿病肾病进展的危险因素很多，主要发生机制涉及:遗传因素，相关研究已发现糖尿病肾病易感基因生化代谢紊乱，血糖、血脂代谢异常，多元醇通路活化，大分子糖基化终产物生成，DAG-PKC途径激活等生化代谢改变，导致肾小球结构功能紊乱免疫失调，细胞生成因子，诱导肾小球系膜细胞肥大增生，细胞外基质成分增多，促进糖尿病肾病进展血液凝固机制异常，加上高血压引起肾小球血管内皮细胞损伤，微血栓形成，加重糖尿病肾损害在遗传易感性基础上，糖脂代谢紊乱、高血压、免疫失调、血液凝固异常这些机制共同促进了糖尿病肾病的进展 ［2-7］ UAER增加是糖尿病肾病公认早期诊断指标之一，是肾脏疾病进展的标志 ［8］ UAE排泄增加受到多种生理及病理因素影响，首先是血糖代谢的影响本研究根据UAER分组判断糖尿病肾病进展程度FBG、HbA 1 c是糖尿病肾病发生的独立危险因子高血糖毒性对肾脏损害，最主要作用机制是长期慢性高血糖，葡萄糖醛基与包括血红蛋白在内的多种蛋白质氨基共价交联，形成AGE，沉积于肾小球基底膜，导致肾小球硬化。

UKPDS研究指出空腹血糖升高与胰岛β细胞功能进行性丧失有关，与糖尿病肾病进展相关 ［9］ ，本研究结果与之一致糖尿病肾病患者常并存脂质代谢紊乱本研究stepdisc分析提示高TG血症与尿Alb进展有关Kashi- wazaki等研究显示糖尿病肾病患者血脂蛋白脂酶总量低于糖尿病患者 ［10］，由于糖尿病肾病患者存在全身广泛内皮功能受损，导致附着于内皮细胞表面LPL减少，从而使TG在LPL作用下分解为游离脂肪酸速度减慢，导致高TG血症　　 　　DBP也是影响糖尿病肾病进展的独立危险因素近年来大量研究显示，高血压尤其是DBP促进蛋白尿，主要影响肾素-血管紧张素系统CALM study曾用坎地沙坦联合赖诺普利双重阻断RAS系统进行随机对照研究，结果发现DBP下降，蛋白尿显着下降50% ［11］ RAS系统阻断后，AngⅡ生成减少，提高Ang水平，激活激肽释放酶，减少缓激肽降解，增加一氧化氮水平，改善内皮功能，血管舒张，血管内皮平滑肌增殖得到抑制，从而减少蛋白尿排泄 　　血小板高度激活以及高凝状态也是糖尿病肾病进展不可忽视的重要因素本研究通过stepdisc分析得出，活化血小板、高纤维蛋白原血症是糖尿病肾病进展独立危险因素。

活化血小板包括CD 62p 和CD 63 ，当血小板活化或内皮受刺激时，表达于血小板表面，介导白细胞黏附，T细胞、巨噬细胞聚集;在高血糖环境下，蛋白激酶C激活，导致肾小动脉硬化Peter等用CD 62p 抗体后，发现T细胞聚集受到抑制，肾小球和间质免疫损伤减轻，蛋白尿减少 ［12］ Fg既是凝血酶作用的底物，又通过与血小板膜上Fg受体GPⅡb/Ⅲa结合介导血小板聚集，加剧肾小动脉硬化Omoto等实验发现，UAER增加与CD 62p /CD 63 、Fg水平增高显着相关 ［6］ 病程亦是糖尿病肾病进展的独立危险因素从相关实验室资料可以看出，随着病程延长，3组资料代谢指标发生显着变化，说明病程延长，并发症增多、加重美国糖尿病协会报道提示，超过75%有明显肾脏病变的2型糖尿病患者在20年内将进展为终末期 ［13］ 一般出现微量白蛋白尿时，平均糖尿病病程已达5年，约80%微白蛋白尿患者在随后10年内进展为临床糖尿病肾病本研究得出，血β 2 -MG也是糖尿病肾病发展的独立危险因素，是肾小球损伤的标志之一血β 2 -MG是100个氨基酸残基组成的低分子蛋白，正常人体内β 2 -MG非常恒定，合成与降解平衡，能自由通过肾小球滤过，%由近端肾小管重吸收和降解不再返回血循环。

当肾小球滤过膜改变时，引起血β 2 -MG变化糖尿病患者发生微白蛋白尿的机制主要与肾小球基底膜电荷、孔径选择性丧失及跨膜静水压升高有关 ［14］ 故血β 2 -MG增高协同尿微白蛋白排泄增加都可作为肾小球损伤指标参考文献】 ［1］ Mathews DR，Hosker JP，Rudenski AS，et　model assessment:insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man［J］.Dia-betologia，1985，28:412-419. 　　［2］ Price DA，Crook　disease in African American:genet-ic considerations［J］.J Natl Med Assoc，2002，94:16-27.　　［3］ 胡仁明，赵咏桔，宋怀东，等. 内分泌代谢病临床新技术 ［M］.北京:人民军医出版社，2002:465-468.　　［4］ Thrailkill　growth factor-I in diabetes mellitus:its physiology，metabolic effects，and potential clinical utility［J］.Diabetes Technol Ther，2000，2:69-80.　　［5］ Flyvbjerg A，Dagnaes-Hansen F，De Vriese AS，et　of long-term renal changes in obese type2diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody［J］.Dia-betes，2002，51:3090-3094.　　［6］ Omoto S，Nomura S，Shouzu Z，et　of platelet-de-rived microparticles and activated platelets in diabetic nephropathy［J］.Nephron，1999，81:271-277.　　［7］ Kario K，Matsuo T，Kobayashi H，et　of tissue fac-tor-induced coagulation and endothelial cell dysfunction in non-in-sulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1995，15:1114-1120.　　［8］ Goldfarb-Rumyantzev AS，Pappas　of renal insuffi-ciency in Pima Indians with nephropathy of type2diabetes melli-tus［J］.Am J Kidney Dis，2002，40:252-264.　　［9］ UK Prospective Diabetes Study　of6years‘therpy of type II diabetes:a progressive disease［J］.Diabetes， 1995，44:1249-1258.　　［10］ Kashiwazaki K，Hirano T，Yoshino G，et　release of lipoprotein lipase is associated with vascular endothelial damage in NIDDM patients with microalbuminuria［J］.Diabetes Care，1998，21。