ART子代安全性.ppt

安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院妇产科科 魏兆魏兆莲ART子代出生以后的安全性子代出生以后的安全性整理课件内内 容容Sesh Kamal SunkaraSara KorosecIVF刺激周期与刺激周期与IVF自然周期自然周期围产期期结局比局比较：：90980例例单胎活胎活产分析分析一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析Theoni Tarlatzi卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？Marte Reigstad挪威通过ART出生儿童的癌症风险整理课件背背 景景ØART后妊娠与围产期不良结局高风险具有相关性（Schieve et al., Matern Child Health J 2007; Pinborg et al., Hum Reprod Update 2013)ØART后具有较高早产（PTB）和低出生体重（LBW）风险（McDonald et al., Eur J Obestet Gynecol Reprod Biol 2009;2010）Ø与自然妊娠单胎相比，IVF显著增加PTB和LBW风险（Pandey et al., Hum Reprod Update 2012）Ø潜在的不孕因素容易引起围产期不良结局（Henriksen et al., Obstet Gynecol 1997; Williams et al., Fertil Steril 1991)ØART相关的步骤和过程增加不良结局发生可能（Olivennes et al., Hum Reprod 1993; Sundstrom et al., Acta Obstet Gynecol Scand 1997）Ø卵巢刺激或胚胎培养等是可能引起表观遗传改变的因素（Prinborg et al., Hum Reprod Update 2013）整理课件目目 的的Ø探究IVF治疗后卵巢刺激对于PTB和LBW等围产期结局影响Ø确定最优刺激方案的安全性（获卵数≤20）整理课件材料和方法材料和方法Ø英国人类受精与胚胎管理局（HFEA）1991-2012年所有IVF周期数据Ø包含数据：•年龄分层 •不孕类型和原因•既往IVF周期•既往活胎•使用的刺激方案•获卵数•胚胎移植日•活产•分娩时出生体重和胎龄•多胎整理课件材料和方法材料和方法Ø早期早产：活产＜孕32周ØLBW：出生体重＜2500gØPTB：活产＜孕37周Ø极低出生体重：出生体重＜1500gØ排除：•多胎•无新鲜周期胚胎移植•赠卵周期整理课件统计统计学分析学分析Ø比较所有刺激后的新鲜IVF周期和未刺激的新鲜IVF周期的围产期结局数据（PTB，早期PTB，LBW，极低出生体重）Ø因混杂因素调整后的logistic回归分析•女性年龄•治疗年限•既往IVF周期•既往活产•获卵数（≤20 vs. ＞20）•胚胎移植日（＜5天 vs. ≥5天）整理课件数据数据选择过选择过程程HFEA数据数据库登登记的从的从1991年年-2012年所有周期数，年所有周期数，n=1071040因各种原因排除的周期数：n=216183Ø冷冻周期：n=155501Ø赠胚：n=2070Ø代孕：n=927ØPGD周期：n=2640Ø赠卵&共享赠卵周期：n=25242Ø涉及解冻卵的周期：n=272Ø涉及冻存卵的周期：n=2257Ø因胚胎产生过程的原因而非治疗原因，n=11530ØIVF+GIFT或ZIFT：n=344Ø并未进行鲜胚移植或冻存胚胎的周期：n=15400新新鲜IVF周期周期+ICSI周期周期总数：数：n=854857卵巢刺激后的IVF周期±ICSI周期总数：n=719220未刺激的新鲜IVF周期±ICSI周期总数：n=135570*刺激方案未知：n=67整理课件数据数据选择过选择过程程卵巢刺激后的卵巢刺激后的IVF±ICSI周期周期总数：数：n=719220未刺激的未刺激的IVF±ICSI周期周期总数：数：n=135570活产：n=139846活产：n=10901单胎活胎活产：：n=105374单胎活胎活产：：n=10668排除多胎Ø双胎：n=32492Ø三胎：n=1601Ø四胎：n=20排除多胎Ø双胎：n=223Ø三胎：n=10Ø四胎：n=0整理课件队队列特征列特征Ø活活产/起始周期起始周期•刺激后：19.4%（95% CI：19.3%-19.5%）•未刺激：8.0%（95% CI：7.9%-8.1%）Ø多胎活多胎活产率率•刺激后：24.4%（95% CI：24.2%-24.6%）•未刺激：2.1%（95% CI：1.8%-2.4%）整理课件围产围产期期结结局局结局局刺激后刺激后IVFn/N（（%））未刺激未刺激IVFn/N（（%））未未调整的整的OR95% CIPTB9459/102953（9.2%）582/10488（5.5%）1.721.58-1.88早期PTB1786/102953（1.7%）78/10488（0.7%）2.361.88-2.96LBW9615/102953（9.3%）536/10488（5.1%）1.911.75-2.09极低出生体重1866/102953（1.8%）86/10488（0.8%）2.231.80-2.77整理课件卵巢刺激和卵巢刺激和围产围产期期结结局局Ø调整后的logistic回归分析结果显示刺激后的周期与未刺激的周期，围产期结局没有显著差异•PTB：调整后OR （aOR）；95% CI：•早期PTB： aOR；95% CI：•LBW：aOR；95% CI：•极低出生体重：aOR；95% CI：整理课件研究思考研究思考Ø超大数据集Ø对重要的混杂因素进行了调整Ø观察性研究Ø对每位女性的一个周期进行匿名排除分析Ø以下内容无信息•BMI•吸烟•妊娠期病史整理课件结结 论论ØIVF周期在可允许范围内进行卵巢刺激，与未进行刺激的IVF周期相比，不会增加PTB和LBW风险Ø结果证实，与自然周期IVF相比，使用安全的卵巢刺激方案（目标获卵数≤20）来获得IVF最大程度的成功率不用担心副作用整理课件Sesh Kamal SunkaraSara KorosecIVF刺激周期与刺激周期与IVF自然周期自然周期围产期期结局比局比较：：90980例例单胎活胎活产分析分析一一项关于关于IVF单胎和自然妊娠胎和自然妊娠单胎大胎大于胎于胎龄儿儿风险的多的多变量分析量分析Theoni Tarlatzi卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？Marte Reigstad挪威通过ART出生儿童的癌症风险整理课件一一项关于关于IVF单胎和自然妊娠胎和自然妊娠单胎大于胎胎大于胎龄儿儿风险的多的多变量分析量分析Korosec, Helena Ban Frrangez, Lili SteblovnikIvan Verdenik, Eda Vrtacnik Bokal整理课件简简 介介ØIVF冷冻胚胎移植（FET）结局可靠•与IVF 鲜胚胎儿相比， FET 胎儿有更高的出生体重，更少的妊娠和围产期并发症Ø大于胎龄儿（large for gestational age，LGA）单胎的风险更高整理课件原原 因？因？Ø母亲特征（BMI，GDM，生活方式）Ø胎盘区别（子宫内膜）Ø胚胎选择（极端环境）Ø潜在的表观遗传干扰？整理课件目的目的Ø此研究目在于分析LGA独立独立风险因素因素，并辨别与IVF技术相关的风险因素整理课件研究研究设计设计Ø回顾性病例匹配队列研究Ø卢布尔雅那大学医学中心2004-2011年期间的IVFØ全国围产期数据系统Ø4508例单胎妊娠和活产Ø1127IVF•211FET，916鲜胚移植Ø3381例自然妊娠对照•每IVF妊娠有3个对照，匹配母亲年龄、产次和分娩医院整理课件研究研究设计设计ØLogistic回归模型ØFET，鲜胚移植和自然对照组的LGA风险因素Ø观察的因素：吸烟，高血压，多胎产，BMI，GDM，IVF/ICSI受精，单胎移植/双胎移植整理课件结结果果FETN=211FET对照照N=633鲜胚移植胚移植N=916鲜胚胚对照照N=2748LGA（高于90百分位）N（%）31（14.7）55（8.7）86（9.4）249（9.1）P值0.017*0.791LGA（高于95百分位）N（%）21（10.0）31（4.9）45（4.9）141（5.1）P值0.012*0.862整理课件影响影响LGA独立因素的独立因素的Logistic模型模型所有病例红线：：FET与与对照照蓝线：：鲜胚移植与胚移植与对照照显著因素著因素FET与对照P值OR95% CI多胎产0.0391.6151.023-2.550BMI 25-300.0261.8511.078-3.177BMI＞300.0023.1241.521-6.417FET步骤（IVF）0.0321.6971.047-2.752鲜胚移植与对照高血压0.0060.3770.189-0.751多胎产0.0011.6101.266-2.047BMI 25-300.0001.7091.293-2.258BMI＞300.0011.9331.319-2.832整理课件影响影响LGA独立因素的独立因素的Logistic模型模型只进行IVF的病例红线：FET蓝线：鲜胚移植显著因素著因素P值OR95% CIFETBMI 25-300.0432.4601.030-5.857鲜胚移植BMI 25-300.0032.1881.297-3.691整理课件结结 果果ØFET是是LGA独立独立风险因素因素Ø在IVF新生儿中，BMI在在25-30间是LGA的显著独立风险因素ØICSI实际上对于LGA发生无影响，然而双胎移植并未显著降低LGA风险Ø除去母亲的BMI和产次，FET是单胎LGA的显著独立风险因素Ø其他观察的IVF因素，ICSI和双胎移植，并未显著影响LGA风险ØFET后最有可能导致高LGA率的母亲和IVF原因被排除，可能存在导致这一现象发生更微妙的原因整理课件进进一步一步调查调查研究研究Ø母亲特征•排除？Ø胎盘差异•自然周期子宫内膜Ø胚胎选择•玻璃化冷冻 vs. 缓慢冷冻Ø潜在的表观遗传干扰？Ø多因素？整理课件Sesh Kamal SunkaraSara KorosecIVF刺激周期与IVF自然周期围产期结局比较：90980例单胎活产分析一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析Theoni Tarlatzi卵泡期雌激素峰卵泡期雌激素峰值是否与是否与单胎妊娠新胎妊娠新生儿出生体重相关？生儿出生体重相关？Marte Reigstad挪威通过ART出生儿童的癌症风险整理课件围产围产期期结结局：局：鲜鲜胚移植胚移植 vs. 冻冻胚移植胚移植FET后妊娠率和活产率改善Roque et al. 2013FET单胎 vs. 鲜胚移植单胎Pelkonen et al. 2010, Pinborg et al. 2010, Sazonova et al. 2012, Wennerholm et al. 2013, Pinborg et al. 2014PTB体重，LGA→ 着床时不同的激素环境导致围产期结局的差异?整理课件目目 的的Ø比较鲜胚移植和冻胚移植单胎妊娠的产科和新生儿结局Ø评估这些结局是否受卵泡期晚期激素环境的影响整理课件材料和方法材料和方法Ø回顾性分析，比利时布鲁塞尔自由大学Erasme医院生殖中心1990-2013Ø纳入标准：鲜胚移植或冻胚移植单胎妊娠，≥妊娠21周分娩Ø排除标准：多胎分娩，PGD，卵母细胞/胚胎受者，乙肝、丙肝或HIV感染患者Ø主要结局：•出生体重（gr）Ø次要结局：•早产，早期早产•子痫前期，IUGR•妊娠期糖尿病•低出生体重，极低出生体重•巨大儿整理课件材料和方法材料和方法分析范分析范围Ø比比较鲜胚和胚和冻胚胚单变量回归Ø探索探索E2峰峰值是否与出生体重差异相关是否与出生体重差异相关多变量回归校正母亲年龄、产次、分娩时胎龄、BMI 、吸烟状态*GEE回归模型用于控制非独立性数据整理课件人群：人群：鲜鲜胚胚 vs. FET新新鲜IVFn=2885FETn=747平均或%（95% CI）平均或%（95% CI）P女性年龄（岁）32.6（32.4-32.8）32.5（32.2-32.8）0.426BMI（Kg/m²）24.4（24.2-24.7）24.3（24.0-24.6）0.392初产妇65.0%（59.0-71.0）52.3%（44.3-60.3）＜0.001吸烟19.2%（17.6-20.8）17.8%（15.9-19.7）0.067使用GEE模型分析整理课件新新鲜鲜IVF周期特征周期特征新新鲜IVFn=2885GnRH类似物 %GnRH激动剂：83.5%GnRH拮抗剂：15.8%无：0.6%刺激时间（天） 平均值±SD11.1±2.6扳机日E2值 平均值±SD2202±1019获卵数 平均值±SD9.9±5.6受精类型 %IVF：39.5%ICSI：60.5%移植胚胎数 平均值±SD1.7±0.7整理课件FET IVF周期特征周期特征FET n=747内膜准备 %自然周期：67.5%HRT：27.5%诱导排卵：5%卵泡期时间（天） 平均值±SD13.4±2.9黄体期开始模式 %自发LH峰：66.5%HRT：27%hCG：6.5%卵泡期末E2值 平均值±SD305±161移植胚胎数 平均值±SD1.4±0.5整理课件新新鲜鲜周期周期 vs. FET周期周期单一变量logit GEE模型变量量新新鲜IVFn=2885FETn=747P卵泡晚期E2值 （pg/mL）2204281＜0.001移植胚胎数 1.71.4＜0.001整理课件产产科科结结局局新新鲜IVFn=2885FETn=747P分娩时胎龄（周）38.739.1＜0.001早产（＜37周）11.5%7.7%＜0.001早期早产（＜32周）2.7%0.8%＜0.001中度子痫前期1.9%1.3%0.342重度子痫前期0.5%0.5%0.942IUGR2.9%1.1%0.03妊娠期糖尿病5.7%7.5%0.172整理课件新生儿新生儿结结局局新新鲜IVFn=2885FETn=747P出生体重（gr）32443313＜0.001LBG（＜2500 gr）7.7%4.4%0.002极低出生体重（＜1500 gr）1.4%0.7%0.123巨大儿0.6%0.2%0.306整理课件出生体重多元回出生体重多元回归归分析分析协变量校正量校正鲜胚与胚与FET体重差异（体重差异（gr）（）（95% CI））无-169（-217-- -122）女性年龄，产次，BMI，分娩时胎龄，吸烟状态-107（-152-- -63）上述协变量+卵泡期末E2值-39.9（-104.6-- +24.7）E2每 1000 pg/mL→体重 整理课件讨讨 论论Ø鲜胚移植 vs. FET →有何区别？•冷冻技术？•着床早期激素环境？新鲜周期超生理水平的E2值可能影响内膜容受性，早期着床和胚胎发育获卵数和围产期结局＞20个卵细胞 PTB，vPTB LBW，vLBW整理课件讨讨 论论研究局限性研究局限性• 回顾性研究• 超过25年的临床数据• 临床实践和冻存方案的变化• 培养基、移植胚胎发育状态和胎儿性别未进行校正整理课件结结 论论ØFET与鲜胚移植相比，早产和LBW更低ØFET后单胎与鲜胚移植相比，出生体重更高Ø卵泡期末E2值与出生体重负相关，表明着床时激素环境对于后续围产期结局有影响Ø观察到的出生体重差异的临床意义有待进一步探索整理课件Sesh Kamal SunkaraSara KorosecIVF刺激周期与IVF自然周期围产期结局比较：90980例单胎活产分析一项关于IVF单胎和自然妊娠单胎大于胎龄儿风险的多变量分析Theoni Tarlatzi卵泡期雌激素峰值是否与单胎妊娠新生儿出生体重相关？Marte Reigstad挪威通挪威通过ART出生儿童的癌症出生儿童的癌症风险整理课件ART出生儿童的癌症出生儿童的癌症风险Marte Reigstad奥斯奥斯陆大学医院大学医院 & 挪威癌症注册挪威癌症注册处整理课件研究研究问题问题在挪威，通过ART妊娠后出生的孩子与非ART出生的孩子相比是否有更高的癌症风险？整理课件材料和方法材料和方法Ø挪威医学出生登记处（MBRN）•1967年建立•挪威从22周开始的所有出生•从1984年开始登记所有ART出生（1988年强制注册）Ø挪威癌症登记处（CRN）•1963年建立•高度确定的癌症数据•儿童癌症国际分类，第三版整理课件研究研究队队列列挪威医学出生登记处挪威在1984-2011年出生的所有孩子N=1631343研究人群N=1628658挪威癌症登记处，所有孩子的癌症数据由于未知状态排除，N=2685经由ART妊娠出生的孩子，N=25782患有癌症的孩子，N=49非经由ART妊娠出生的孩子，N=1602876患有癌症的孩子，N=4414整理课件统计统计学分析学分析Ø随访时间Ø开始：出生日Ø结束：第一次癌症/死亡/移民Ø暴露：ØMBRN登记记录的经由ART妊娠后出生的孩子整理课件统计统计学分析学分析ØHR=非ART孩子的癌症风险ART孩子的癌症风险Ø校正：Ø出生年Ø居住区Ø性别Ø母亲年龄Ø出生顺序Ø妊娠期长度Ø胎龄整理课件结结果果出生孩子数目IVFICSI其他治疗形式未知根据不同ART方法出生的孩子数目整理课件研究人群的人口研究人群的人口统计统计学学资资料料ART n=25780非非ART n=1602876研究时年龄8.0（3.1-12.0）13.6（6.5-20.5）分娩时母亲年龄33.0（30.0-36.0）28.0（25.0-32.0）癌症诊断时年龄3.2（1.9-7.7）8.8（3.1-17.4）随访时间6.87（3.1-12.0）13.7（6.5-20.5）癌症诊断时年龄%%＜529641637365-1012267191610-15485981315-204872416＞200073616全部49106441497整理课件癌症位置的分布癌症位置的分布癌症位置癌症位置ICCCART非非ART总计51100%4503100%白血病Ⅰ1733%102123%淋巴瘤（所有）Ⅱ48%45710%霍奇金淋巴瘤Ⅱa36%2586%非霍奇金淋巴瘤Ⅱb12%1473%伯基特淋巴瘤Ⅲc00%521%CNSⅢ1224%102023%成神经细胞瘤Ⅳ48%1854%成视网膜细胞瘤Ⅴ12%1022%肾Ⅵ36%2526%肝脏Ⅶ24%1092%骨骼Ⅷ00%1694%软组织Ⅸ510%3087%生殖细胞Ⅹ00%3879%其他Ⅺ-Ⅻ36%49311%整理课件与非与非ART儿童相比，儿童相比，ART儿童的癌症儿童的癌症风险风险癌症位置癌症位置HRLower CIUpper CI白血病1.671.022.73淋巴瘤1.790.664.90霍奇金淋巴瘤3.631.1211.72非霍奇金淋巴瘤0.990.147.28伯基特淋巴瘤CNS0.920.471.79所有1.210.901.63整理课件讨讨 论论Ø优势Ø人群基础——无选择偏倚Ø完整的癌症数据Ø暴露因素为ART，不是生育治疗Ø局限性ØART后代误分类Ø父母不育 或 ART本身？ØART后代较少ØART组仍较为年轻整理课件结结 论论Ø白血病风险增加Ø霍奇金淋巴瘤风险增加Ø结果与其他研究一致整理课件展展 望望Ø推荐继续监测ART后代Ø对目前数据进行再分析Ø合并国际数据整理课件整理课件。