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第十四章第十四章 血色病血色病正常铁代谢实验室检查分类、病因与发病机制诊断与鉴别诊断病理治疗临床表现血色病（hemochromatosis）又称含铁血黄素沉着症或血色素沉着症，为一组铁代谢性疾病，是由于体内的铁过多，并沉积于肝、胰、心、肾、脾、皮肤等组织，引起不同程度的实质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能损害，临床上表现为皮肤色素沉着、肝肿大、肝硬化、DM、心脏扩大、心律失常、心力衰竭等症状遗传性血色病为常染色体隐性遗传性铁代谢病[1～3]，患病率一般为 3‰～8‰本病在北欧人群中较为常见，平均患病率可达 1/300，患病基因的携带情况更是高达 1/10[2]正常铁代谢】从出生后到青春期，体内的铁含量随年龄的增长而逐渐增加，至成年以后达到较为恒定的水平健康成年人体内的铁总量为 3～4g，其中 2/3 存在于血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和过氧化氢酶中；其余则以铁蛋白和含铁血黄素形式贮存于肝、胰、心肌、内分泌腺、皮肤和粘膜等组织后者称为贮存铁，其含量因性别而异，一般男性平均为 1g 左右育龄妇女的贮存铁相对较少，约为 300mg 左右，但绝经后开始缓慢增加，最终达到与男性相似的水平铁蛋白是铁贮存的主要形式，其中 60%贮存于肝脏，40%贮存于肌肉组织和网状内皮系统。

肝内贮存铁有 95%是以铁蛋白的形式存在于肝细胞中，余下的 5%则存在于 Kupffer细胞的溶酶体残粒中在溶酶体蛋白酶的作用下，铁蛋白降解为不溶于水的含铁血黄素其中的铁含量可高达 40%，这是铁贮存的另一种形式体内铁含量的相对恒定，主要是通过铁的吸收与丢失之间的动态平衡而得以维持铁的吸收主要在十二指肠和空肠上段[4]，正常人每日从肠道中吸收的铁约为 0.5～1mg，行经期妇女为 1～2mg肠粘膜对铁的吸收率受体内铁贮量、红细胞生成速度和肠粘膜吸收功能等影响铁的吸收受体内铁贮存情况的影响，贮存铁减少可使铁的吸收增加；反之，则铁的吸收减少此外，红细胞生成增多或发生急性溶血时亦可刺激铁的吸收通常，铁的生理性丢失量为每日 0.8～lmg女性月经来潮使铁的丢失增加，平均为每日 1.4mg（90%的妇女＜2.4mg/日） 妊娠中、后期由于红细胞数量增加以及胎儿生长较快，孕妇对铁的需要量增加，一般每日需要 5mg 以上的铁由以上情况可知，人体每日所需与排出的铁都非常有限如果铁的摄入量持续增多，即可引起铁的过量蓄积分类、病因与发病机制】根据病因的不同，血色病可分原发性和继发性两大类一、遗传性血色病又称特发性血色病或原发性血色病，属常染色体隐性遗传疾病，具有明显的家族聚集性。

遗传性血色病基因（HFE）位于第 6 号染色体的短臂，90%以上的患者都存在 HFE 基因突变[3]一般只有纯合子患者才出现血色病症状[5]，部分杂合子患者可有实验室异常而缺乏相应的临床表现男女纯合子的发生率无差异遗传性血色病的主要缺陷在于由小肠上皮细胞转运到血液中的铁过多，患者每日的铁吸收可高达 3～5mg即使在体内铁存贮较多的情况下，肠道内的铁吸收仍不减少最终的结果是体内铁负荷长期过重，患者体内的铁总量可达 15～60g过量的铁以含铁血黄素、铁蛋白和黑色素、脂褐素等形式沉积于全身的组织和脏器，引起多系统病变含铁血黄素沉积于酸性环境的溶酶体，可释放出铁，使溶酶体的脆性增加而发生裂解，由此释放出的水解酶可导致细胞坏死；铁离子使细胞器类脂膜发生脂质过氧化；肝内铁过多可直接刺激胶原纤维合成，形成纤维化和肝硬化一般当体内铁的总量达到 15g 以上时，即可引起血色病的临床表现HFE 基因于 1996 年被鉴定，同年发现 HFE 的两种致病性点突变（C282Y 和 H63D） HFE 为一种Ⅰ类 HLA 样分子，HFE 蛋白异常使其不能与转铁蛋白受体结合而引起血色病[6,7]锌-铁调节性转运体样（zine-iron regulated transporter-like，ZIRTL）基因编码的转运蛋白参与二价金属离子（包括铁离子）的转运和代谢，但尚未发现 ZIRTL 基因突变可导致青少年型血色病（juvenile hemochromatosis）[8]。

约 90%以上的遗传性血色病是由于 HFE 基因的纯合子 C282Y 突变所致由该种突变引起的血色病（高加索人）发病率为 1/300，其中多数突变基因携带者并不发病，其原因未明，可能与 C282Y 突变的纯合子并未表达有关[3]Thorstensen 等在检测 65238 例患者的HFE 基因多态性时，发现 C282Y 和 H63D 突变 566 例（0.87%） ，HFE 基因多态性发生率为 0.034（主要为 G5569A）[9]在迟发型皮肤卟林病患者中，约 60%～70%是由于 HFE 突变引起的，而 HFE 突变在非乙醇中毒脂质性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis）的检出率也相当高[10]除 HFE 基因的 C282Y 和 H63D 突变外，近来还发现存在其他突变位点（如S65C）[3]在铁代谢中，转铁蛋白（transferin，TF）受体（TFR）与转铁蛋白和 HFE 相互作用2 型 TFR（TFR2）参与摄取铁离子的调节，而调节 TFR2 的因素及途径与 TFR1 不同现已查明，非 HFE 相关性血色病是由于 TFR2 基因突变所致[11]二、继发性血色病造成继发性血色病的原因有：①外源性铁代谢异常，如长期大量输血、过量使用铁剂、经常摄入含铁量高的饮食、长期酗酒、某些血液病（反复溶血、遗传性球形红细胞增多症、恶性贫血）等。

通常，每 1000ml 全血约含铁 500mg一般输血量达到 15L（约含铁 7g）以上者，即可产生铁质沉着病文献报道，本病患者输血次数最少的 12 次，最多的达 290次输血次数少而发病者，可能和输血前后长期应用铁剂有关南部非洲黑人中本病的患者较多，与其嗜酒，且经常进食含铁较高的食物等有关②体内铁的利用减少，如再生障碍性贫血③慢性肝脏疾病所致的铁代谢障碍，如门-腔静脉分流术后、迟发性皮肤卟啉病等病理】过多的铁沉积于体内的许多脏器，其中以肝脏和胰腺积聚最多，可达正常人的50～100 倍，心脏、脾、肾、皮肤等组织的铁沉积约为正常人的 5～15 倍血管壁及结缔组织内亦可有铁质沉着几乎所有的患者均有肝脏肿大肝硬化期的肝脏表面呈颗粒状，质地较硬切面呈铁锈色或黄褐色，普鲁土蓝反应阳性镜下早期所有的肝细胞、Kupffer 细胞、胆管上皮细胞及结缔组织均有含铁血黄素沉积，呈散在性分布，并以肝小叶周围带较明显，一般不发生纤维化随着铁质沉积的不断增加，肝细胞和 Kupffer 细胞内的含铁血黄素颗粒大量聚积，可掩盖细胞轮廓，并发生灶状坏死，灶内外可见许多充盈含铁血黄素的巨噬细胞膜样间隔内除上述巨噬细胞外，偶尔在胶原纤维上有铁质沉着。

少数肝细胞可发生脂肪样变性病变发展到后期，肝小叶结构几乎完全消失，汇管区因结缔组织不规则增生并扩展伸延到小叶内，与中央静脉区相连结而形成大小不一的假小叶及再生结节，假小叶周边区常呈碎屑坏死；汇管区周围的肝细胞富含含铁血黄素，而再生结节中的肝细胞内几乎无含铁血黄素；膜样间隔中新生细小胆管多见，并有散在的噬含铁血黄素细胞和炎性细胞通常，铁质沉着的多少与肝脏硬化的程度之间呈正相关胰腺因铁质沉着而肿大，呈黄褐色结节状，质地较硬胰腺腺泡退行性变及纤维化，腺泡细胞、胰岛细胞内有大量含铁血黄素颗粒皮肤基底层黑色素增多，真皮层有含铁血黄素沉着铁质沉着于心肌组织，常导致心脏扩大，心肌纤维变性、坏死或断裂垂体、睾丸、肾上腺、甲状腺等均可见到铁质色素沉着伴纤维化肾小管上皮细胞、骨髓单核巨噬细胞系统亦有类似的改变受累关节滑膜细胞内有含铁血黄素颗粒沉着，可有囊内纤维化临床表现】原发性血色病的起病隐匿，进展缓慢，症状大多于 40～60 岁左右才出现以男性患者多见，男女患病的比率约为 10:1早期症状多较轻微，患者可有乏力、体重下降、皮肤色素沉着、腹痛或关节痛等未经治疗的患者可发生许多严重的并发症，如：肝硬化、肝细胞癌、继发性 DM、心肌病、关节炎等。

典型的三联征为肝硬化、色素沉着和继发性 DM，其后依次为心肌病变、脾肿大、内分泌紊乱和关节炎等少数纯合子患者，可有铁负荷过多，但无任何临床症状患者早期即可出现肝肿大，但由于肝脏代偿机制，多数患者的肝功能常可维持于正常范围内，因而临床症状常常不明显随着病情的进展，患者逐渐出现不同程度的症状，表现为右上腹胀痛、软弱无力、体重减轻，毛发脱落、男性乳房发育、性功能减退、面颈部蜘蛛痣及毛细血管扩张等，但通常不如门脉性肝硬化患者严重，黄疸一般较少见少数患者晚期由于门静脉压力增高，可发生腹水、浮肿、脾肿大、上消化道出血等，严重者可出现肝昏迷约有 1/3 左右的患者在肝硬化基础上可并发肝细胞癌，且患者年龄越大，肝癌的发生率越高极少数患者可在无肝硬化的情况下发生肝细胞癌[12]，一般仅见于男性90%的患者可有全身皮肤色素沉着，约有 25%～40%的患者以皮肤色素沉着为首发症状表皮萎缩变薄，以面部、颈、四肢远端伸侧、手背、外生殖器及疤痕组织等部位最为明显沉着色素可分为两种情况，一种为黑色素，沉着于皮肤基底层，呈古铜色或黑灰色；另一种为含铁血黄素，沉积于真皮层，呈青灰色亦可为二者混合而广泛沉着于全身各处30%左右的患者可有眼结膜色素沉着，另有 10%～15%的患者可发生口腔粘膜色素沉着。

60%～80%的患者可发生继发性 DM，1/4 左右的患者以 DM 为首发临床表现患者多有疲乏无力、多饮、多尿、进食增多及体重减轻，用胰岛素治疗效果良好少数患者可有胰岛素抵抗，血糖控制较困难约 20%患者可发生 DM 性神经、肾脏及各种血管病变以往认为 DM 的发生是由于 B 细胞因铁质沉积而遭破坏所致但近年发现有的患者血浆胰岛素水平并不降低，有的甚至偏高，提示在 DM 的发生过程中有非胰腺铁质沉着因素在起作用心脏病变的主要表现为心肌病，常有心脏增大；1/3 左右的患者可有各种类型的心律失常或充血性心力衰竭约有 1/3 的患者最终死于心脏并发症内分泌异常包括垂体损害和睾丸萎缩，血中睾酮及促性激素水平下降，可引起性欲减退或消失，有阴毛、腋毛稀少女性患者可发生闭经少数患者可有关节病变，以膝、肋、肩及第 2、3 掌指关节较常见，随着病情的进展，可逐渐累及腕、髋、踝等关节由于铁质沉着及软骨钙化可引起关节疼痛及畸形X 线检查表现为关节骨质疏松、囊状改变、软骨钙化等继发性血色病的临床表现与原发者大致相似但某些继发性血色病早年即可出现症状，常于儿童时期发生肝硬化而引起发育迟缓，并可于青少年时期因心功能衰竭而死亡。

多数继发性血色病的 DM 对胰岛素治疗的效果不佳，且容易发生 DM 并发症单纯由于输血过多所致者，一般很少出现临床症状实验室检查】本病患者的血清铁浓度升高，一般为 180～300μg/dl，多数＞200μg/dl正常的血清转铁蛋白饱和度一般为＜50%患者的血清转铁蛋白饱和度升高，如转铁蛋白饱和度＞62%以上者，强烈提示患者为纯合子但是，以上两项检查均不能反映体内储存铁的多少在无酗酒、肿瘤、肝病等因素影响的情况下，血清铁蛋白水平可较准确地反映体内铁的贮存量，每 1μg/L 铁蛋白约相当于 8mg 贮存铁正常男性的血清铁蛋白＜300μg/L，女性＜200μg/L早期患者虽无症状，但血清铁蛋白水平已明显升高，大多＞1000μg/L血清铁蛋白测定是本病诊断的重要依据之一，亦是观察放血疗法效果的考核指标注射去铁胺可使本病患者尿铁明显增高（去铁胺试验） 方法为肌注去铁胺 0.5～1g，测定用药后 24h 的尿铁含量正常人＜2mg/24h，本病患者常＞10mg/24h，见表 3-14-1肝功能检查与肝组织病理改变可不一致，常常是病理改变较为显著而肝功能检查仅有轻度异常至肝硬化阶段则多有血浆白蛋白降低、凝血酶原时间。