ICH三方协调指导原则.docx

Q7AICH三方协调指导原则活性药物成分（API）的GMP指南2000年 11月公开咨询以后的一致意见（ICH进程第三阶段）目录1 绪论1.1 目的1.2 适用性1.3 范围2 质量管理2.1 总则2.2 质控部门的职责2.3 生产活动的职责2.4 自我审查2.5 产品质量回顾3 人员3.1 人员资格3.2 个人卫生3.3 顾问4 厂房和设施4.1 设计和建造4.2 公用设施4.3 水4.4 污染4.5 光照4.6 污、废物4.7 卫生和维护5 工艺设备5.1 设计和建造5.2 设备维护和清洁5.3 校验5.4 计算机系统6 文件和记录6.1 文件系统和要求6.2 设备清洁和使用记录6.3原料、中间体、API标签和包装材料的记录6.4 批准的生产记录的原件（生产和控制记录的原件）6.5 批生产记录6.6 实验室控制记录6.7 批生产记录回顾7 物料管理7.1 一般要求7.2 接收和待验7.3 进厂生产物料的取样和检测7.4 贮存7.5 再评价8 生产和生产过程控制8.1 生产操作8.2 时间限制8.3 中间取样和生产过程控制8.4 中间体或 API 的混合批次8.5 污染控制9 API 和中间体的包装和贴标9.1 通则9.2 包装材料9.3 标签发放和质量控制9.4 包装和贴标操作10 贮存和分发10.1 贮存规程10.2 分发规程11 实验室质量控制11.1 通则11.2 中间体和 API 的检测11.3 分析规程的论证11.4 检验报告11.5 API 的稳定性监控11.6 失效日期和再试验日期11.7 留样12 论证12.1 论证政策12.2 论证文件12.3 确认12. 3 资格确认12.4 论证的方式12.5 工艺论证12.6 对已论证的系统的定期检查12.7 清洁论证12.8 分析方法论证13 变更控制14 物料的拒绝和再使用14.1 拒绝14.2 再处理14.3 返工14.4 物料和溶剂的回收14.5 退回15 投诉和收回16 合同生产商17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再标签商17.1 适用性17.2分发的API和中间体的可溯性17.3 质量管理17.4中间体和APIs的再包装，再标签和搁置17.5 稳定性17.6 信息传递17.7 投诉和收回的处理17.8 收回物处理18对细胞培养/发酵生产的API的特殊要求18.1 通则18.2 细胞库的维护和记录保18.3 细胞培养和发酵18.4 收集、分离和纯化18.5 病毒去除 /灭活步骤19 供临床研究用 API19.1 通则19.2 质量19.3 设备和设施19.4 原材料的控制19.5 生产19.6 论证19.7 变更19.8 实验室控制19.9 文档记录1 前言1.1 目的 本指南旨在提供在适当的系统下为了控制生产原料药的质量而实施的良好药品生产规范 （GMP）的指南。

本指南也有助于确保活性药物成分（APIs）符合其应有的质量和纯度本指南中的“生产”定义为APIs材料的接受、生产、包装、重新包装、检签，重新标 签、质量控制、出厂放行、贮存和出厂和其它的相关控制本指南中的术语“应当”指期望 使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法本指南中 的''现行GMP”与"GMP”是相同的总体上，本指南不包括从事生产的人员的安全，也不涉及环境保护，这两方面是生产企 业的内在责任并受国家法律的约束本指南不用来规定注册/申报的要求或修改药典标准也不影响相关的管理机构对原料 药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定APIs具体的注册/申报要求的职能申报 者必须做到其在注册/申请文件中的所有承诺1.2 适用性世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此当某一种物 质在某一地区或国家被列为APIs,并已在制剂生产中使用时，它必须按照本指南的要求进 行生产1. 3 范围本指南适用于人用药品的APIs生产也同样适用于无菌APIs灭菌之前的生产本指南 不包括无菌APIs的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府GMP指南要求进行。

本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联 合生产的APIs第18节描述了由细胞培养/发酵途径生产的APIs的专用指南本指南不包括所有疫苗，全细胞，全血和血浆，血液和血浆制品（血浆提取物）和基因 治疗的APIs但是，它包括由血液和血浆作为原料制得的APIs注意：细胞底物（哺乳动 物、植物、昆虫和微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物）和前期工序也可以遵守 GMP但是，本指南不适用于用医用汽体、大包装的药品和放射性药物的生产和控制19节包含的指南仅仅适用于为生产临床试验（研究用药品）用药品中使用的APIs的生 产API起始物料”是一种原料，是中间体或在生产某一个API时作为该API 一个重要结 构片断的API一种“API起始物质”可能是一种商品，一种根据合同或商业协议从一个或 多个供应商中购买的或自行生产的物质一般地'API起始物质”有其特定的化学性质和结 构生产企业应指出并证明API开始产生的那时刻的理由对于合成过程来讲，起始点即“API 起始物”进入合成过程的时刻对于其他过程（例如发酵、提取、纯化等），起始点由具体 情况制定，表1所示为一般情况下“API”起始物质”进入反应过程中的那一时刻。

从这一时刻开始，在本指南中定义的GMP适用于这些中间体和/或API生产过程这包 括对 API 的质量有重大影响的关键步骤的论证但是，必须注意这样一个事实，即生产企 业选择的论证步骤并不一定是一个关键步骤一般来说，本指南适用于表 1 中涂灰的步骤，并不要求完成所列的所有步骤，在 API 生产过程中，GMP的严格性在于它随过程的开始到最后完成，纯化和包装而提高APIs的 物理步骤如制粒、包衣、微粒大小的物理控制（如碾磨、微粒化） 均需至少按照本指南 的标准进行本指南不适用于“API起始物质”引入前的步骤表 1 API 生产中本指南适用范围生产类型在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色）化学生产“ API起始 物质”的生 产“ API起始 物质”进入 反应过程中间体的产 生分离和纯化物理过程和 包装动物来源的API器官、液体 或组织的收 集切片，混合 和/或初始过 程“ API起始 场质”进入 反应过程分离和纯化物理过程和 包装植物中提取的API植物的收集切片和最初 的提取“ API起始 场质”进入 反应过程分离和纯化物理过程和 包装用为API的草药 提取物植物的收集切片和最初 的提取进步提取物理过程和 包装由碎片或粉状草 药组成的API植物的收集 和/或培养和 收割切片/碎化物理过程和 包装生物技术发酵/ 细胞培养主细胞库和 工作胞库的 建立工作细胞库 的维护细胞培养和/ 或发酵分离和纯化物理过程和 包装传统产生一种API的发酵细胞库的建立细胞库的维 护细胞进入发 酵阶段分离和纯化物理过程和 包装2 质量管理2.1 总则2.10 质量应是全体生产人员的共同职责。

2.11 药品生产企业应制订有效质量管理体系2.12质量管理体系应包含组织结构、程序、过程和资源以确保API满足其预期的质量和纯 度要求的必要的措施所有关于质量的措施应制度化和文件化2.13应设独立于生产部门的质量机构，完成质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责 可以是单独的QA和QC或二者合并，这取决于机构的结构和规模2.14 指定专人负责释放行中间体和 APIs2.15 所有与质量有关的活动应及时记录在案2.16 记录并解释与已建立的规程的偏差，应调查关键的偏差，记录调查的过程和结果2.17 除非另有规定（例如，10.20节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间体）， 在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用，2.18应对及时的制度检查、严重的GMP缺陷、产品缺点和相关的活动（如有关质量的投 诉、反馈等）等，建立规程以明确管理责任2.2 质量部门的职责2.20 质量部门应参予所有与质量相关的事务2.21 质量部门应审验和批准所有与质量相关的文件2.22 应设立独立的质量机构，其主要职责不得委派，应书面描述质量部门的职责，包括（但 并不局限于）以下条款：1发出或拒收所有APIs,放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。

2 制订一套发出或拒收原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度3在API出厂前检查已完成的每批产品和关键步骤的实验室质量控制记录4 确保重大的偏差得到调查和解决5 批准所有的标准和主要的生产方案6批准所有影响中间体或APIs质量的规程7 确保自检的执行8批准中间体和API的合同生产企业9批准对中间体和API质量有潜在影响的一些变更10 检查和批准论证方案和报告11 确保与质量相关的投诉的调查和解决12 确保使用有效的规章制度维护和校正关键设备13 确保合理检测物料并出具结果14确保具有能支持APIs和/或中间体的再试验日期和失效日期的稳定性数据15 执行产品质量的回顾（2.5节）2.3 生产的职责 应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款：1根据书面规程准备、检查、批准和分发中间体或APIs生产的操作说明2根据已获批准的操作说明生产APIs和中间体3 检查所有产品批记录，确保已全部完成并已签署4 确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到检查并记录结论5 确保清洁生产设施，必要时进行清毒6 确保进行必要的校正并保持记录7 确保厂房和设备得到维护并记录8 确保论证方案和报告得到审核并批准。

9 评价有关产品、工艺及设备的变更提议2.4 内部审计（自检）2.4为了检验和APIs的GMP规则的一致性，应根据已批准的规程进行定期的自检2.41 须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业管理层汇报，整改措施应及时有效地完 成2.5 产品质量回顾2.50为了论证生产过程的一致性，应对APIs进行定期的质量检查，一般情况下，这种检查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容：回顾关键的过程控制和关键的API测试结果回顾未能符合规定的所有批号回顾所有严重偏差或不相符的地方以及相关的调查回顾分析方法和生产过程中的所有变更回顾稳定性监测的结果回顾所有与质量有关的退货，投诉和收回 回顾整改措施的执行2.51 应评价回顾的结果，并决定是否进行整改或再论证记录整改活动的原因，应及时有 效地完成已定的活动3 人员3.1 人员资格3.10 应有足够数量的经过一定教育、培训和/或有经验、能够从事和管理中间体和 APIs 的人 员3.11 应以书面形式规定从事中间体和 APIs 生产的人员的职责3.12应由有资格的人员定期培训，且应至少包括员工从事的和GMP规定的与劳动者工作相 关的。