韦格纳肉芽肿的诊疗常规.ppt

韦格纳肉芽肿的诊疗常规韦格纳肉芽肿的诊疗常规许漫龙概述概述l韦格纳肉芽肿(Wegener‘s granulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉l病理以血管壁的坏死性肉芽肿性炎症为特征l主要侵犯上、下呼吸道和肾脏（称三联征）l通常以鼻粘膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症 l临床 常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭还可累及关节、眼、耳和皮肤，亦可侵及心脏及神经系统等一、 历史及流行病学l1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累及全身导致败血症而 死亡的患者l1936年和1939年Friederich Wegener医生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者l1954年，人们对这一综合征有了初步的认识，此病也因Friederich Wegener医生而得名 l男性略多于女性l可见于从儿童到老年人的任何年龄段，但通常以中年人多发， 40-50岁是本病的发病高峰l美国Gary S. Hoffman的研究，WG的发病率为每30,000-50,000人中有一人发病，我国的发病情况目前尚无统计资料。

  二、二、 病因与发病机制病因与发病机制l病因至今未明l目前认为，WG的病因包括遗传易感性和环境因素 l遗传易感性：有文献报道，WG可能和 HLA-B50,B55 , HLA-DR1以及HLA-DQw7有关l环境因素：有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV) 以及金黄色葡萄球菌 发病机制发病机制 l WG发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞 (endothelial cell, EC)及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病 l抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) ：      1. p-ANCA为核周型，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)      2. c-ANCA为胞浆型，靶抗原为PR3，对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性，其滴度与疾病的活动性相关     lc-ANCA (PR3-ANCA)对WG具有很高的特异性三、三、 病理改变病理改变l典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括：坏死、肉芽肿形成以及血管炎 l镜下可见：小动脉、小静脉血管炎、动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。

l最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球 l肺部病变的特点是：坏死性肉芽肿性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细血管炎前者导致高密度的结节影，后者则引起弥漫性肺出血l肾脏病变的特点是：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月体形成，亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎，有时与显微镜下多血管炎的肾脏病变不易鉴别 三、三、 病理改变病理改变四、四、 临床表现临床表现1.一般症状一般症状l起初的症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变、皮疹或眼、耳、喉部感染等l发热常见，有时是由鼻窦的细菌感染引起 l大约90%的患者以感冒、鼻窦炎或过敏样症状开始，且对通常的治疗措施无效  2、上呼吸道症状、上呼吸道症状    l通常表现是持续地流鼻涕或其他感冒样的症状但对基本的治疗无效，而且不断加重l主诉包括流鼻涕、鼻窦炎、鼻粘膜溃疡和结痴，因耳朵感染影响听力等l严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻咽 鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失 l部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑以及呼吸喘鸣3、下呼吸道症状、下呼吸道症状 l常见的症状：咳嗽、咯血、胸闷、气短以及肺内阴影。

 l有约7%的患者可出现慢性支气管狭窄，常为病情缓解后的慢性病变 l查体：可有叩诊时浊音，听诊呼吸音减低以及湿哆音等体征; 其他还有肺实变以及胸膜炎的体征 l肺功能 ：可出现阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍 l肺部影像学检查 ：肺部结节影，结节内偶可含有空洞l出现肺部表现的患者应及时除外肺部感染性疾病，以免采用免疫抑制治疗后出现肺部感染扩散以致患者死亡lWG患者中有40%的严重感染源自肺部感染，并成为WG主要的死亡原因 4、肾脏损害、肾脏损害  lWG患者根据是否出现肾脏病变进行分类，无肾脏受累者称为局限型 l20%的患者在起病时 具有肾脏的病变，在整个病程中则有约 80%的患者肾脏受累 l表现：蛋白尿、红、白细胞及管型尿，病情严重时伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭 5、眼受累、眼受累  l眼受累的比例最高可至 50%以上，其中约15%的患者为首发症状之一 l可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、巩膜表层炎、虹膜炎、 视网膜血管炎、视力障碍等 l眼部病变多缺乏特异性，但因眶内肿物引起的眼球突出有助于诊断  6、皮肤粘膜、皮肤粘膜l下肢高出皮面的紫癜、多形红斑、斑疹、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。

其中皮肤紫癜最为常见l病理类型为白细胞破碎性血管炎，常与肾脏受累同时出现                   双足紫癜 高出于体表的紫癜高出于体表的紫癜背部紫癜 7、神经系统、神经系统l约1/3的患者在病程中出现神经系统病变 l以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类 型，临床表现为对称性的末梢神经病变l肌电图以及神经传导检查有助于诊断 l颅神经受累 、中枢神经系统受累  8、关节病变、关节病变  l发病时约30%，总计约70%l关节疼痛、肌痛及关节炎l关节炎 （30%）：单关节或多关节的肿胀和疼痛;可为对称性、非对称性以及游走性 l约有半数类风湿因子检测阳性l与RA的区别：无关节破坏以及关节畸形 9、其他、其他    l心脏 ：心包炎、心肌炎 l胃肠道：腹痛、腹泻、出血等可有脾脏受损l泌尿生殖系统(肾除外)：较少见，如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等  10、并发症、并发症l常见并发症为：大量咯血、急性呼吸衰竭、急性肾功能衰竭、耳聋、失明以及神经系统病变五、五、 实验室检查实验室检查1.常规检查2.抗体检查   3.影像学检查 1、常规检查、常规检查  l血常规：中性粒细胞计数以及血小板计数增多、正细胞正色素贫 血。

lESR和CRP水平增高 lRF阳性、血清免疫球蛋白增高l尿常规：监测是否有肾脏受累，镜下血尿 (RBC>5/高倍视野)或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义 2、抗体检查、抗体检查  1.ANCA ：    c-ANCA（+）：90%以上病情活动的患者及40%病情静止的患者    c-ANCA是对WG有特异性的抗体，且与WG的活动性有关 2. 抗内皮细胞抗体 （AECA）：   ●在 WG的阳性率为 55% -80%   ● AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，故可借此将疾病本身的活动与并发的感染、肾功能不全、或药物的副作用等情况相区别 3、影像学检查、影像学检查 1.X线检查 ●双肺多发性病变，以双下肺多见，病灶以结节影最为常见，约50%可以伴有空洞形成 ●特点：呈戏剧性改变、迁移性，也可自行消失 ●出现弥漫的毛玻璃样透亮度下降，提示肺泡出血可能 ●粟粒样、局灶性浸润，肺不张，肺间质病变，还可见气管狭窄 ●纵隔病变以及胸膜病变少见   2.CT检查 ●主要为伴或不伴空洞的结节影和气道的实变影，后者常见于双侧的或弥漫性肺出血●肺间质病变●气管狭窄等 4、病理活检、病理活检 l上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成。

l肺及皮肤小血管的类纤维蛋白变性;血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎l肾：局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎;免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积  六、诊断及鉴别诊断六、诊断及鉴别诊断1、诊断： ● 1990年美国风湿病学会 (ACR)对韦格纳肉芽肿的分类诊断标准 ●共4条，符合2条或2条以上时即可诊断WG ●敏感性和特异性分别为88.2%和92.0% l对有以下情况者应反复进行活组织检查:l①不明原因的发热伴有呼吸道症状;l②慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生;l③眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿;l④ 肺内有可变性结节状阴影或空洞;l⑤皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等 2、鉴别诊断、鉴别诊断1、显微镜下多血管炎 ● MPA常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血管炎，很少累及上呼吸道检验多为p-ANCA阳性，一般无肉芽肿形成2、Churg-Strauss综合征(变应性肉芽肿性血管炎)    ● CSS常有过敏史和有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高 ● WG常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成。

      3、淋巴瘤样肉芽肿病 ●是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，●病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道  4、肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syn-drome)  ●以发热、咳嗽、咯血 及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象 ●多缺乏上呼吸道病变●肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积 七、七、 治治 疗疗l治疗又可分为3期：诱导缓解、维持缓解、控制复发 l糖皮质激素加CTX联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案l85%~90%的患者对CTX治疗有反应，75%的患者获得完全缓解获得缓解的中位时间是12个月 l在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎1、糖皮质激素、糖皮质激素    l活动期用泼尼松 1.0~1. 5 mg/(kg *d).l对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0 g/d连续用3天.l一般糖皮质激素用4一6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。

2、免疫抑制剂、免疫抑制剂    1.CTXl为治疗本病的基本药物l通常给予每天口服CTX 1.5-2.0 mg/kg,也可200mg qodl对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持l严重病例：CTX 1.0g冲剂治疗，每3~4周一次，同时给予口服100mg qd.l注意观察不良反应：继发感染、骨髓抑 制，外周血白细胞降低等  2.硫唑嘌呤硫唑嘌呤  l有抗炎和免疫抑制双重作用l一般用量为1~4 mg/(kg. d)，总量不超过200 mg/d l该药的副作用较CTX轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等    3.甲氨蝶岭甲氨蝶岭 (MTX )  l一般用量为10一15mg qw，口服、肌注或静脉注射疗效相同l如CTX不能控制可合并使用     4.环抱素环抱素A(CsA)  l作用机制为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞 l优点：无骨髓抑制作用，缺点：但免疫抑制作用较弱l常用剂量为3~5mg/(kg * d)l主要副作用为:恶心、厌食、皮疹、多毛、血压升高等       5.霉酚酸酯（骁悉霉酚酸酯（骁悉)  l初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量 1.Og/d，分2~3次口服，维持 6-9月。

l优点：肝、肾毒性和骨髓抑制等副作用较其他免疫抑制剂小    6.静脉用丙种球蛋白静脉用丙种球蛋白(IVIg) l一般与激素及其他免疫抑制剂合用l剂量为300~400mg/（kg*d），连用5~7天l大剂量丙种球蛋白在体内半衰期为21~25天3、其他治疗、其他治疗1.复方新诺明片复方新诺明片  l对于病变局限于上呼吸道、已用泼尼松和CTX控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗l常用量：2~6片/天l能防治卡氏肺囊虫感染，延长生存时间 2.生物制剂生物制剂    lTNF-a受体阻滞剂（如类克及益赛普） l与泼尼松和CTX联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用;l对泼尼松和CTX治疗无效的患者也可试用TNF-a受体阻滞剂，能收到理想的疗效 ;l最终 疗效还需要更多的临床资料   3.血浆置换血浆置换     4.血液透析血液透析     5.手术治疗手术治疗  八、八、 预后预后 l未经治疗平均生存期是 5个月，82%的患者一年内死亡，约90%的患者两年内死亡 l合理治疗下：l8年死亡率为13% （1992年Hoff-man统计）l5年和10年死亡率分别为28%和36%（ 1996年Mat-teson公布）l影响预后的主要因素是：难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。

lANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关l但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。