治疗风湿病的生物制剂分类.doc

治疗风湿病的生物制剂分类近年来，生物制剂治疗被列为21世纪风湿性疾病治疗新战略的主要内容Z -O生物制剂突破了旧有药物仅能帮助患者缓解症状却不能阻止疾病进展的局 限，能特异性针对某一炎症介质和细胞，控制风湿性疾病病情下面对治疗风湿 疾病的相关生物制剂作简耍介绍：作用靶点生产厂家己上市制剂TNF辉瑞，中信国 建，上海赛金Etanercept依那西普（1998，恩利,强克，安百诺,益 赛普）Infliximab英夫利昔单抗（1998类克、因福利美、Remicade Revellex）Adalimumab阿达木单抗（2002,修美乐）强生剑桥抗体技术 集团/雅培IL-1美国安进公司Anakinra 阿那白滞素(2011)IL-6日本Chugai （中 外制药）株式会 社，罗氏Tocilizumab白介素受体抑制剂（托珠单抗,2010）B细胞罗氏Rituximab利妥昔单抗（1997, CD20单抗，美罗华）T细胞百时美施贵宝Abatacept 阿巴西普(2005)TNF拮抗剂除依那西普（Etanercept ）、英夫利昔单抗（Infliximab ）、阿达木单抗 （Adalimumab）夕卜，肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂还包括赛妥珠单抗（CZP）和 戈利木单抗（GLM）两种。

TNF拮抗剂无信号因有聚乙二醇分子的连接，赛妥珠单抗的代谢半衰期延长，从而可减少注射 次数；但因其无Fc段结构，故而不能形成免疫复合物或激活补体，不能启动抗 体或补体依赖的细胞毒作用，不能杀死带有膜结合型TNF的细胞戈利木单抗 是针对肿瘤坏死因子(TNF) -P的人源化单克隆抗体；将其用于对甲氨蝶吟 (MTX)耐药的活动期类风湿关节炎(RA)患者，能显著改善症状和体征；此 单抗对强直性脊柱炎(AS)也有效新近有研究表明，生长因子Progranulin可以结合TNF受体，抑制胶原诱导 性关节炎(CIA)和TNF转基因(TNF-Tg)小鼠的炎性关节炎，有希望成为一 种新的内源性TNF受体拮抗剂以B细胞表面CD20为靶点的单抗利妥昔单抗 等，利妥昔单抗(Rituximab)、Oerelizumab 和 Ofatumuma 是人源化抗 CD20 IgGl 型抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)效应，能降低C反应蛋白 (CRP)月.免疫原性小，临床治疗反应性好由于浆母细胞不是抗CD20疗法的 靶细胞，基线时循环中高水平的浆母细胞与利妥昔单抗的治疗反应降低相关通 过血液中免疫球蛋白J链(IgJ)水平可确定循环中浆母细胞的情况，研究显示, 高IgJ (IgJhi)人群的抗CD20治疗反应性降低；在完成6个月的治疗后，与IgJhi 患者相比，低IgJ (IgJlo)患者的美国风湿病学会(ACR) 50%改善标准(ACR50) 应答率更高。

新近研究显示，利妥昔单抗还可以足细胞的鞘磷脂酶样騰酸二酯酶3b蛋白 (SMPDL-3b)中的一个短链氨基酸序列为靶点，保护足细胞，预防局灶节段性 肾小球硬化(FSGS)的复发但须注意的是，单克隆抗体可能同时与功能、甚 至氨基酸序列不同的多个靶抗原相结合，应重视其可能存在的副作用贝利单抗：贝利单抗(Belimumab)以B淋巴细胞刺激因子(BLyS)为靶 点，是一种针对B细胞功能但不减少B细胞数量的选择性生物制剂美国食品 与药物管理局(FDA)于2011年3月9日批准贝利单抗用于系统性红斑狼疮(SLE) 活动期的治疗，这是50多年来首次获准的狼疮治疗新药阿巴西普：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白［CTLA-4Ig,阿巴西普 (Abatacept)］与T细胞表而B7分子结合，可抑制T细胞活化和抗体产生用 于治疗缓解病情抗风湿药(DMARD)或TNF抑制剂无效或疗效不佳的RA患者其他细胞因子拮抗剂托珠单抗(Tocilizumab)是人源化抗门介素(IL)・6受体抗体，适用于活动 性RA所有疾病阶段的患者地诺单抗(Denosumab)是完全人源化抑制核因子 kB受体活化因了配体（RANKL）的单克隆抗体，目前正开展治疗RA的临床研 究。

阿那白滞素（Anakinra）是IL・1受体拮抗剂，适用于对糖皮质激素治疗反应 差的全身性幼年特发性关节炎（JIA）优特克单抗（Ustekinunub）是人源化抗 IL-12/23单克隆抗体，用于治疗银屑病关节炎，对中重度克罗恩病（尤其是英夫 利西单抗治疗不佳的患者）亦有治疗作用激酶抑制剂该类药物有JAK （—类非受体酪氨酸激酶家族）-3抑制剂，脾酪氨酸激酶 （Syk）抑制剂等；前者的主要副作用为中性粒细胞减少，后者主要包括腹泻、 口细胞减少等（呈剂量依赖性，但具可逆性）；二者的共同优点是可口服，价格 适中BIBF1120 ；是一种酪氨酸激酶细胞内抑制剂，靶分子包括血小板衍生生长 因子受体（PDGFRa和卩）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2和3）、纤维 母细胞生长因了受体（FGFR 1、2和3）,是三重血管生成的激酶抑制剂临床 研究显示，BIBF1120可防止用力肺活星的降低和病情加重忖前，有关确定其 治疗特发性肺纤维化（IPF）所需药物剂量范围的II期临床试验已经被通过附件：英夫利西单抗【药物名称】中文通用名称：英夫利西单抗英文通用名称：Infliximab其他名称：英利西单抗、类克、因福利美、Remicade> Revellexo【临床应用】1 •活动性强直性脊柱炎。

2. 常规治疗效果不佳的中重度克罗恩病、痿管性克罗恩病3. 与甲氨蝶吟合用，治疗中至重度活动性类风湿关节炎4. 中垂度慢性斑块型银屑病和关节病型银屑病国外资料）5. 常规治疗效果不佳的溃疡性结肠炎国外资料）【药理】1. 药效学-肿瘤坏死因子（TNF-a）是一种炎性细胞因子，可诱导细胞因子， 如白细胞介素・1（IL・1）和白细胞介素-6（IL-6）；增加内皮层通透性和内皮细胞及白 细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活 性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和（或）软骨细胞产生组 织降解酶本药为抗TNF-a的人鼠嵌合单克隆抗体，能与TNF-a的可溶形式及 跨膜形式高度结合，抑制TNF-a与p55/p75受体的结合，从而使TNF-a失去活 性，但木药不抑制TNF-p（淋巴毒索a）的活性在类风湿关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎患者的相关组织和体液中可测 出高浓度的TNF-ao对于类风湿关节炎，木药可减少炎性细胞向关节炎症部位的 浸润；减少介导细胞黏附的分子［内皮细胞选择素、细胞间黏附分子-l（ICAM-l） 和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）J的表达;减少化学诱导作用［白细胞介素8（lL-8） 和单核细胞趋化蛋白（MCP・1）］及组织降解作用［基质金属蛋白酶（MMP）l和3］o 克罗恩病和类风湿关节炎患者经木药治疗后，血清中白细胞介素-6（IL-6）和C•反 应蛋白（CRP）的水平降低。

2. 药动学单次静脉输注本药3mg/kg至20mg/kg,最大血清药物浓度与剂量 呈线性关系稳态时的分布容积与剂量无关，说明本药主要分布于血管腔隙内 类风湿关节炎治疗剂量为3mg/kg至1 Omg/kg和克罗恩病治疗剂量为5mg/kg时 的药动学结果显示，本药半衰期为8.0-9.5日每次治疗中，在本药首剂给药后 的第2周和第6周重复输注，可得到预期的药■时曲线继续重复给药，未出现 全身蓄积未发现清除率和分布容积在年龄或体重分组中有明显差异，尚不知在 不同性别或有明显肝脏或肾脏功能损害的患考中是否存在差异注意事项】1. 禁忌症（1）对本药或鼠源蛋门质过皱者2）有严重的临床活动性感染者 （国外资料）（3）中至重度充血性心力衰竭（NYHA分级为1IIJV级）者国外资料）2. 负用（1）有慢性或复发性感染史者2）老年患者3）以往或新近中枢神经 系统脱髓鞘疾病的患者（可加重病情）以下均为国外资料）（4）有小鼠蛋白或其他 单克隆抗药物（鼠源或嵌合抗体）相关的过敏（或不良）反应史者5）轻度充血性心 力衰竭（NYHA分级为I・II级）者（齐I」量不宜超过5mg/kg）o （6）以往或新近癫痫患 者（可加重病情）。

7）有血清病样反应者（可导致复发）8）处于地方性组织胞浆菌 病疫区者9）易形成自身抗体者（可能引起狼疮样综合征）3. 药物对儿童的影响儿童使用本药治疗类风湿关节炎的安全性和有效性尚 未确眾4. 药物对妊娠的影响 孕妇使用应权衡利弊，美国食品药品管理局（FDA）对本 药的妊娠安全性分级为B级5. 药物对哺乳的影响尚不明确本药是否经乳汁分泌，哺乳妇女使用应权衡 利弊。