临床试验中的随机分组方法-第10篇.docx

    临床试验中的随机分组方法    临床试验中的随机分组方法时间：2009-10-2322:17:46来源：admin万霞1，刘建平2(1．中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院流行病学教研室,北京市东单三5号,100005;2．北京中医药大学循证医学中心)【摘要】成功地实施随机分配依赖于两个相关的步骤:(1)产生随机分配序列用于试验组和对照组的分配;(2)随机化、,正确地实(在一,共计28种,从的文章未描述随机分组方法,操作是否恰当难以判断[7]有学者[8]通过检索BMJ,JAMA,theLancet,NewEnglandJournalofMedicine4种杂志近期发表的关于临床试验的文章发现,尽管已有了CONSORT声明,但是发表在这些杂志上的临床研究中有超过40%的文章或者报告随机隐匿的方法不充分或者根本就没有对随机隐匿的方法进行描述而且该研究表明,使用不充分随机隐匿的方法所报告的研究结果往往比充分使用随机隐匿方法的研究结果容易得出显着性的差异有研究表明[2],一般情况下,与充分使用随机隐匿的临床试验结果相比,不充分随机隐匿的或者随机隐匿方案不清楚的临床试验结果往往会夸大37%的效应估计值。

1 随机化分组的方法正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证随机化分组的方法有多种,但真正的随机化应符合下列原则:(1)医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗;(2)医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组[9]随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现其随机分组方法包括:简单随机化1．1或用计算象例如100时,个问题,操作步骤字:,便续抄例1:欲将15例病例随机等分到3个组中去方法:从随机数字表[12]中任意选择起始数,现将从第5行第5列开始向右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表1中第一次分组后,甲组6例,乙组5例,丙组4例由于各组例数不等,须将甲组调整1例到丙组因此,继续查随机数字表,下一个随机数字为5858/3余1,因此,将第1例从甲组调整到丙组中去1．2 区组随机化分组区组随机化分组也叫均衡随机化或限制性随机化,即将随机加以约束,使各处理组的分配更加平衡,满足研究要求在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例区组(block)是对受试对象进行划分,即由若干特征相似的试验对象组成,如同一窝的动物、批号相同的试剂、体重相近的受试者等[12]。

区组的长度(blocklength)是指一个区组包含多少个接受不同处理的受试单元,即区组中对象的数目区组的长度不宜太小,太小则形成不随机,一般区组的长度至少要求为组数的2倍以上区组的长度也不宜太大,太大易使分段内不均衡如果只有两个组别(试验组和对照组),区组的长度一般可取4～8,如果有4个组别则区组的长度至少为8区组长度还与试验的疗程长短有关,对于疗程较短的疾病,患者入组快,结束快,区组长短影响不大,而对,也可以,例2:,试对244,则A 和B(2)[12]1．3分层时某些重要的临床特征或危险因素分层(如年龄、性别、病情、疾病分期等),然后在每一层内进行随机分组,最后分别合并为试验组(处理组)和对照组[9]分层随机化可保证减小Ⅰ型错误,且可以提高小样本(<400)试验的把握度;分层化对于组间样本分布的均衡性具有重要的作用[14]但是分层随机只适合于有2～3个分层因素时,而当分层因素较多时容易出现不均衡的情况有文献报道[15],通常受试对象100～200例之间,有2～3个分层因素,每个因素仅有2个水平时,应用分层随机化较恰当;当分层因素较多时各层所含的例数会变少,容易出现各组分层因素分布和组间例数的不均衡,影响分析结果。

分层随机化分组的目的是使分组结果达到预想的例数分配,既适用于小样本又适用于大样本操作步骤:(1)将分组过程分多个层进行,每个层只对m个试验对象随机分组m必须是处理数的整倍数,为了保证随机效果,m最好是处理数的5倍以上;(2)取m个随机,数从小到大排序,得序号R;(3)规定R所对应的处理,如10位患者等分为两组,则R1～5为A组,R6～10为B组;(4)将m个观察对象分配完毕以后,再按以上方法对下一层m 个观察对象分组,直到分组结束例3:将男、女各10名受试者按照性别分层后随机等分为两组解:令m=10,需分2层(男性和女性)完成全部分组规定每段随机排列序号R对应处理,R1～5为A组;R6～10为B组按例1的方法查随机数字表,得到第1和2层的分组结果见表41．4分;当(分层因素)不均衡,,是1．5方法,“白金标准”,关于2 随机分配方案隐匿的方法进行随机分配方案的隐匿,首先要求产生随机分配序列和确定受试对象合格性的研究人员不应该是同一个人;其次,如果可能,产生和保存随机分配序列的人员最好是不参与试验的人员[17]其方法有按顺序编码、不透光、密封的信封(sequentiallynumbered,opaque,sealedenvelopes)、中心随机(centralrandomization)系统、编号或编码的瓶子或容器(numberedorcodedbottlesorcontainers)、中心药房准备的药物(drugspreparedbythepharmacy)等[2]。

后两种方法目前在临床中并不常用,故下面重点介绍前两种方法2．1 按顺序编码、不透光、密封的信封这是最常用的一种方法每个研究对象所接受的治疗方案由产生的随机分配序列产生,并被放入按顺序、密封、不透光的信封中合格的受试对象同意进入试验时,信封才能被打开,受试对象才能接受相应的处理措施但是这种方法有一定的局限性1)如果研究者在试验前提前打开信封而将患者分配至预期的治疗组,将会破坏了研究的随机性2)如果将信封对着极强的光线,有时信封里面的内容能被看见因此,为了避免这些问题,目前在临床研究中比较常用的做法是用无碳复写纸来代替按顺序、密封、不透光的信封一旦无碳复写纸被开启后,就无法还原这样,就比较容易发现研究者是否提前知道随机分配序列3,而,盲法4 结语总之,法,正确选择随机分组及随机分配方案隐匿的方法,真正实施随机分组,才能避免临床试验中的选择性偏倚和随后的测量偏倚,最终得出真实的临床试验结论参考文献】[1]TorgersonDJ,RobertsC.Randomizationmethods:concealment.BMJ,1999,319(7206):375～376.[2]SchulzKF.Assessingallocationconcealmentandblindinginrandomizedcontrolledtrials:whybother?EvidenceBasedNursing,2001,4(1):4～6.[3]SchulzKF.Subvertingrandomizationincontrolledtrials.JAMA,1995,274(18):1456～1458.[4]GluudC,武燕萍,高国福,译.乔友林校.循证医学的临床实践.中国医学科学院学报,2002,24(6):541～547.[5]LiuJ,KjaergardLL,GluudC.Misuseofrandomization:areviewofChineserandomizedtrialsofherbalmedicine sforchronichepatitis.AmJChinMed,2002,30(1):173～176.[6]～354.[7]志[9][10]～414.[11][12][13]计,2003,20(3):181～182.[14]KernanWN,ViscoliCM,MakuchRW,etal.Stratifiedrandomizationforclinicaltrials.JClinEpidemiol.1999 ,52(1):19～26.[15]闫世艳,姚晨,夏结来.简单随机化、中心分层区组随机化和最小化法的均衡性比较.中国循证医学杂志,2006,6(5):376～379.[16]闫世艳,夏结来,姚晨.中心随机化系统在临床试验中的应用.中国循证医学杂志,2005,5(8):632～635.[17]李静.随机分配方案的隐匿.中国循证医学杂志,2004,4(10):714～715.[18]MiddletonP.HowallocationconcealmentishandledinCochranereviews.中国循证医学杂志,2004,4(10):711～713.  -全文完-。