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我们要彻底治愈癌症一一专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平菠菜按：每个人心中都有一个武侠梦菠菜同样如此在少年时期， 菠菜所有幻想的主题都离不开“行侠仗义、快意恩仇”几个 字眼，可谓是一个陷入幻想而不可自拔的深度中二青年直 到最近，菠菜的梦想就这么没有一点点防备的实现了，接触 到了真正的大侠癌症到底可以肆虐到何种程度？根据世卫 组织的报告，2012年世界新增癌症病例的数量是1400万例 13年后，也就是2025年，世界新增癌症病例的数量预计将 增长到2400万例2015年中国新增癌症患者429万，这么 多家庭都需要时刻与死神斗争面对这个绝境，一位伟大的 华人免疫学家站了出来挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾陈 列平教授亲手推开了癌症免疫治疗这个蕴满希望的大门陈 列平教授曾把自己评价为“孤独的探索者气在菠菜心里， 陈列平教授更像是一位大侠，一位仗剑独行、斩妖除魔的大 侠图片由陈列平教授提供）正所谓“人间自有妖孽在， 学霸之外有学神”1992年35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫 逃逸机制的学术假说，这也是日后PD通路抑制剂诞生的基 础原理1999年陈列平教授发现了 B7-H1分子的存在（也 就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。

在对B7-H1分子的研究中， 陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细 胞对肿瘤的杀伤力减弱2002-2005年陈列平教授连续发表 文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应 并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研 发奠定了坚实的基础，直接推动了 PD-1和PD-L1抗体这些 划时代药物的研发进程；2006年陈列平教授在约翰霍普金斯 大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临 床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌 是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章2014年鉴 于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，他被授予肿瘤 免疫学界顶级大奖-威廉•科利奖2016年陈列平教授获得 了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科 学家现在，陈列平教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗 方面的基础研究和临床转化工作，继续为肿瘤患者带来新的 希望能获得陈列平教授的青睐，咚咚肿瘤科所有小伙伴激 动的开起party作为一个起步中的肿瘤服务平台，我们用技 术与诚恳换来了陈教授的认可，这也将鼓励和鞭策着我们未 来更加努力和用心陈列平教授很关心国内的肿瘤患者， 也肯定了我们咚咚癌友圈公众号平台（下称咚咚）对国 内患者进行的肿瘤免疫治疗方面的科普工作。

菠菜统计了患 者关心的一些PD-1抗体使用方面的问题，有幸专访了陈教 授，希望给国内患者带来正确的信息从2014年7月PD-1 抗体首次获得批准上市至今，两年不到的时间里已有很多的 患者接受了 PD-1抗体的治疗，咚咚是从2015年3月开始针 对国内患者科普PD-1抗体的前沿进展临床试验证实了在 目前十余种晚期癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素癌、淋巴癌、 头颈癌、膀胱癌、三阴乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结肠 癌、脑胶质癌等具有显著疗效对于患者而言，一旦对PD-1 抗体产生应答，将会获得一个时间很长的病情缓解期，甚至 部分晚期患者可以达到临床治愈的治疗效果这个现象被称 为免疫治疗的疗效平台期，也是免疫治疗最显著的特点之 一也就是说，PD-1抗体有彻底治愈肿瘤的潜力除此之外， PD-1抗体与其他治疗手段相比，产生的副作用明显小得多 PD-1抗体的工作原理是修复被肿瘤损伤的免疫系统以恢复 其对癌细胞进行杀伤关于这一点，菠菜想借用一位咚咚肿 瘤科APP用户的评价：“就像治感冒一样治好了我的癌症” 确实如此，PD-1抑制剂常见的副作用仅有发烧、骨痛、疲乏、 腹泻等几个的1-2级轻微的副作用发生3-4级严重副作用 的可能性仅为不足10%。

菠菜也非常荣幸的告诉大家：陈列 平教授愿意义务作为咚咚的科学顾问，为大家及时科普最前 沿和最靠谱的肿瘤免疫治疗知识陈教授是菠菜和萝卜博士 的偶像，我们也一定会更加的努力，为国内的患者及时解疑 答惑，让大家少走弯路咚咚平台非常欢迎国内的肿瘤患者、 肿瘤医生、肿瘤治疗相关的科研工作者和投资机构的朋友关注我们Q&A1.如何预测PD-1抑制剂的疗效？菠菜：PD-1/PD-L1抗体在 大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性 和不俗的疗效，单药的有效率达到10%-40%关于疗效预测 的指标，目前有：PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠 道菌群等您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会 不会有更准确的预测指标？陈列平教授：患者、医生、研 究人员以及国内外的药企，都非常关注疗效的预测问题，你 刚刚提到的都是潜在的预测指标因为PD-1/PD-L1抗体的 直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标， 和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的， 当然前提是要有科学可靠的检测方法其它的指标，比如 dMMR，基因突变频率或者肠道菌群等，都是间接的预测指 标；临床研究发现他们和疗效有一定的相关性，但具体的机 理和预测的准确性目前还不清楚。

目前利用肿瘤活检的组织 进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题B7-H1（PD-L1）在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组 织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这 是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达因为活检 只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1 表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此 可能造成假阴性这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一 类肿瘤中阳性率差异很大，和疗效的相关性互相矛盾的原因 之一解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进 行PD-L1检测；通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体 的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预 测指标的准确率已经有人在开发类似的技术，我希望这将 为我们带来更精准的疗效预测萝卜科普：菠菜提到的几 种预测疗效的指标，萝卜给大家简单科普一下：（1）PD-L1 表达状态，就是说拿肿瘤组织的白片，做免疫组化检测，看 看是高表达还是低表达；一般来说，PD-L1阳性或者说高表 达的患者，对PD-1抑制剂的效果会好一些2）dMMR： 这个可以做基因检测，也可以拿白片做免疫组化，详情参见 右边：菠菜科普I大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么 鬼？，一般来说dMMR阳性的患者，PD-1抑制剂的效果好 一些（dmmr目前仅限于胃肠道肿瘤患者）；（3）突变频率： 指的就是肿瘤组织中有多少个基因突变，做测序或者基因检 测就能知道了，一般来说，突变越多，疗效越好。

4）肠道 菌群：去年最权威的杂志报道，一个人肠子里的细菌种类和 构成，会影响PD-1抑制剂的疗效，在小鼠模型中本来对 PD-1抑制剂没有效果的病人，吃了某种或某几种“益生菌”， 效果就很好了，但这个只是在研究阶段，目前没有定论陈 教授提到的体内影像技术检测PD-L1，大致的原理和大家做 CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的将一种放射性标记 或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体(当然用的 量是很小的，大家不用担心副作用以及对身体的伤害)，这种 “有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者 肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1，这个过程就像“小蝌蚪找 妈妈”，其本质就是抗原抗体反应因此，过一段时间，等 PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了，医生 再拿相应的仪器(比如PET-CT，SPECT/CT等)一拍照，病 人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况，都看 的清清楚楚了而且，正像陈教授说的一样，这样的技术已 经在紧锣密鼓地开发当中；下面就是一张研究人员拿动物做 模特，拍的图片，大家先睹为快：研究人员在实验动物的特 定部位，人为种植了 PD-L1阳性或者阴性的肿瘤，然后用这 种拍照方法，大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清 楚，而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。

参考文献： 1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al.Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using RadiolabeledAnti-PD-L1 Antibodies. Cancer Res. 2015; 75(14):2928-36 2. Maute RL, Gordon SR,Mayer AT, et al. Engineering high-affinity PD-1 variants for optimizedimmunotherapy and immuno-PET imaging. Proc Natl AcadSci U S A. 2015;112(47):E6506-14) Q&A2.如何克服PD-1抑制剂的耐药？菠菜：基于目前有限的临床 数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部 分疾病最终还是会进展那么，潜在的耐药机制是什么？如 何克服免疫治疗导致的耐药？陈列平教授：基于黑色素瘤 和肺癌的几百例病人的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患 者，复发的概率在15-20%，相关的结果应该很快就会发表出 来；其他的肿瘤，目前尚无足够的数据。

复发的患者，可以 分为两种：一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发， 但是再用PD-1抗体还是会有效在黑色素瘤复发病人里， 这一类病人占了 50%左右这类复发患者，并不是真正的耐 药另外一种是耐药性的复发比如有些患者用药还未停止， 已经消退的肿瘤（达到PR标准）又生长起来，但这部分患 者的比例较小，还没有引起很多关注由于PD-1/PD-L1抗 体在大多数肿瘤中都显示出了很好的苗头，因此绝大多数药 企和研究人员，目前主要的精力都在进行PD-1/PD-L1抗体 本身的推广和研究现在只有少数几个包括我们实验室，正 在做相关的研究已经有证据表明，这部分患者的 PD-L1/PD-1还在表达可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性 活跃起来了针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和 临床试验需要去做，因此还需要一些时间萝卜科普：肿 瘤细胞通过PD-1/PD-L1这条“防空通道”躲避机体免疫系 统的追杀，使用PD-1或PD-L1抗体以后，这条“防空通道” 就被破坏了，所以大多数肿瘤细胞也就被顺利消灭了但俗 话说“道高一尺，魔高一丈”；一小部分顽固分子可谓是“狡 兔三窟”，不知不觉中又挖了其他“防空通道”，也就是陈教 授说的“其他免疫逃逸通路”。

但陈教授等资深科学家怎么 可能纵容肿瘤细胞再次逃跑呢，一部分“其他通道”其实已 经初露端倪，比如TIM-3前不久，哈佛大学的教授们就发 现一部分耐药病人是通过TIM-3信号通路逃脱了 PD-1抗体; 在动物实验中，同时使用PD-1抗体和TIM-3抗体，可以克 服药物耐药(参考文献：Koyama S, Akbay EA, Li YY et al.Adaptiveresistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation ofalternative immune checkpoints. Nat Commun. 2016 Feb 17;7:10501)Q&A3.对于PD-1抑制剂治疗有效的病人，何时停药？菠菜：国内 外的数据显示，一部分一开始对PD-1/PD-L1抗体敏感的病 人，由于副作用或者自身其他原因提前停药这部分病人的 疗效在停药以后似乎又维持了很久，总的生存期似乎不受停 药的影响那么，对于一般的患者，如果治疗有效，服药一 定的时间，是否也可以选择停药？是否存在一种微创的监测 手段，可以。