30肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormones.ppt

本章内容,1、肾上腺皮质激素概况 2、糖皮质激素 2-1 糖皮质激素的生物学作用 2-2 糖皮质激素的药理作用 2-3 糖皮质激素的临床应用 2-4 糖皮质激素应用的不良反应 3、盐皮质激素 4、皮质激素抑制药,Adrenocortical Hormones,垂体、下丘脑、内分泌器官,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点： C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】 2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。

3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,Adrenocortical Hormones,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定2021/12/42021/12/4Saturday, December 4, 2021 10、低头要有勇气，抬头要有低气2021/12/42021/12/42021/12/412/4/2021 10:15:52 PM 11、人总是珍惜为得到2021/12/42021/12/42021/12/4Dec-214-Dec-21 12、人乱于心，不宽余请。

2021/12/42021/12/42021/12/4Saturday, December 4, 2021 13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己2021/12/42021/12/42021/12/42021/12/412/4/2021 14、抱最大的希望，作最大的努力2021年12月4日星期六2021/12/42021/12/42021/12/4 15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么2021年12月2021/12/42021/12/42021/12/412/4/2021 16、业余生活要有意义，不要越轨2021/12/42021/12/4December 4, 2021 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息2021/12/42021/12/42021/12/42021/12/4,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响Glucocorticoids, GC,【体内过程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持812h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），肝病时CBG，作用； 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。

按其作用时间长短，分为三类The comparison of Glucorticosteroids,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响 5、对血细胞生成与破坏的影响 6、对血管反应的影响 7、在应激反应中的作用,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 1、糖代谢（carbohydrate metabolism） 促进糖原异生（gluconeogenesis）， 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程， 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖Glucocorticoids, GC,【生理作用】 2、蛋白质代谢（protein metabolism） 促进蛋白质分解； 大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等Glucocorticoids, GC,【生理作用】 3、脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。

脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关Glucocorticoids, GC,【生理作用】 4、水和电解质代谢（water and salt metabolism） 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用 糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙Glucocorticoids, GC,【生理作用】 nucleic acid metabolism 5. 对血细胞生成与破坏的影响： 增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能 6、对血管反应的影响： 提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性Glucocorticoids, GC,【生理作用】 7、在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应 在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加 increase resistance to stress,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 1、抗炎作用 超生理剂量。

强大 早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；组胺；缓激肽；5-HT抑制粘附分子及趋化因子的表达 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 2、免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放Glucocorticoids, GC,【药理作用】 3、抗毒作用 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。

4、抗休克作用 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,Glucocorticoids, GC,【抗休克作用机制】 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 5、对血液成分的影响 中性白细胞增多、 红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、 淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少Glucocorticoids, GC,【药理作用】 6、中枢作用 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常Glucocorticoids, GC,【药理作用】 7、其他作用 (1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡 (2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松 (3)退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应； 稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。

用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）Glucocorticoids, GC,【作用机制】 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应COOH,H2N,Zn2,调节区， 活化基因转录,DNA结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关糖皮质激素受体示意图,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 1、替代疗法 2、严重感染 3、自身免疫性疾病和过敏性疾病 4、休克 5、血液病 6、局部应用,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 1.替代疗法（皮质功能不全）； 2.严重感染或炎症：中毒性菌痢，暴发性流脑等； 目的：缓解症状，消除有害反应； 注意：合用足量抗生素，病毒感染不用 3.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症； 过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿； 异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。

Glucocorticoids, GC,Q&A: 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素Glucocorticoids, GC,【临床应用】 4.休克：各种休克，帮助度过危险期 感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)； 心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量) 5.血液病：急淋，再障，粒细胞减少，血小板减少，停药易复发 6.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等Glucocorticoids, GC,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致 （一）长期大量用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者Glucocorticoids, GC,【不良。