日本新药审批的现状和改革.pdf

国外动态?日本新药审批的现状和改革上海市药品检验所( 200233) ? 王依婷? ? 目前, 中国药品管理正处在一个改革时期为了更好的保证药品的安全性经及有效性, 新药的的审批工作( 下称新审工作) 应结合中国国情, 与国际接轨为使大家对日本的新药审批工作有一个比较系统的了解, 从而借鉴他们的长处促进我国新审工作的发展, 对最新日本新药审批工作的重大改革作一个介绍1? 日本的现状当前日本的新药开发与审查批准正处于重大的改革时期由于未经加热处理的血液制剂引起 HIV感染( 药物伤害性爱滋病问题) ; 1993 年出现的治疗带状疱疹药品 Solibujin 与某种抗癌药合并使用引起严重的副作用等事件, 引发了日本朝野要求制订由药物引起损害健康事件的防范措施, 日本政府于1996年修改了以药品行政管理为主要内容的药事法, 规定了由药物副作用? 被害救济 -研究振兴调查机构?担负以下工作; 完善 GCP 的法制化等临床研究制度, 强化药物制造商上报药品不良反应的义务意识, 使上报药品回收情况的工作义务化 , 完善关于批准申请资料的各项规定和一部分药品批准审查相关的调查工作通过药事法的修改, 新增设了用于有可能给国民生命与健康带来重大危害的疾病蔓延的急救药品, 及除了使用某一种药品外没有合适办法时的? 批准前特例许可制度?的对应措施。

1997年 7月厚生省改组相关机构取消了负责药品批准的原? 厚生省药物局?, 新增设了? 医药安全局?, 同时在厚生省的下属检验研究机构- ? 国立药品食品卫生研究所?新设了专门进行药品批准审查的? 药品医疗器械审查中心?这次机构改革从组织上将安全与发展这两个管理机构分开由药物局负责的药品研究开发及生产流通管理工作移交给? 健康政策局?.? 医药安全局?从总体上负责药品等的临床研究, 批准审查, 市场销售后的安全性, 防止医疗设施内部的感染等管理工作日本的新药审批工作, 首先由厚生大臣向? 中央药事审议会?提出可否批准的咨询得到其答复后, 在厚生省内部作出是否批准的最后判断即采用的是外部审查方式药品医疗器械审查中心的设立, 表明今后日本的新药审批将从以中央药事审议会为中心的外部审查方式, 转向以美国FDA 为模式的内部审查方式2? 新审的相关机构2. 1? 厚生省医药安全审查管理科药事法明确规定药品批准权为厚生大臣所有,具体工作由医药安全局审查管理科承担厚生省在新审中起指挥塔的作用, 即决定新药研究的基本方针, 并作出行政性的裁定医药安全局审查管理科的工作还包括制定日本药局方及批准审查相关的旨导原则, 组织对药品的再审查, 再评价等工作。

2. 2? 中央药事审议会中央药事审议会是根据药事法设立的厚生大臣咨询结构它是负责厚生大臣咨询, 调查审议有关药事重要事项的结构委员由医学, 口腔学, 药学,兽医学, 统计学等领域的专家组成, 并为厚生大臣任命, 属外聘的国家公务员他们参加各种会议, 陈述意见正式委员会人数为 56 名以内, 需要对特别事项进行调查时可增设临时委员1996 年 11 月至今的正式委员为 54 名, 临时委员为 553 名中央药事审议会中设有常任分会, 日本药局方分会药物不良反应受害判断分会, 还有 15 个特别事项进行调查的特别分会分会长根据需要可设置调查会, 现共设 60个调查会主要担当新审工作的特别分会是医药品, 血液制剂和生物制剂三个特别分会2. 3? 药品医疗器审查中心(简称: 审查中心)1997年 7 月由原厚生省附属检验机构- 国立卫生试验所更名为国立药品食品卫生研究所, 在该研究所中新成立的药品医疗器械审查中心来担当新审的核心工作药品医疗器械审查中心是由审查第一部和审查第二部承担新药的批准审查, 审查第三部承担医疗器械的审查, 规划调整部负责接受和处理临床申请,临床中不良反应的报告国立药品食品卫生研究所中有一些研究员被任命为中央药事委员会的委员。

由于审查中心设立在国立药品食品卫生研究所内部, 可将国立药品食品卫生研究所的知识、 能力体现在审查工作上, 从而加强国立药品食品卫生所研究部门与审查中心的合156中成药? Chinese Traditional Patent Medicine 1999, 21(3)作2. 4? 药物的不良反应被害救济- 研究振兴调查结构(简称药品机构)依据法律, 药品机构由厚生大臣特别批准的, 于1979 年成立的法人单位其工作人员不属于国家公务员, 但依据法律承担一部分批准审查工作, 法律规定他们有保守秘密的义务药品结构设立的目的就是为了在药物不良反应伤害事件发生时, 药品机构给予受害者补偿来达到迅速援救的目的药品机构还负有罕见疾病用药( orphan drug) 的开发与指导任务, 发展药品相关的研究工作, 药品批准审查中的调查工作等, 包括申请者数据的可信性调查药品机构的另一个重要工作是协商临床研究新药开发的进行必须正确且适当如果新药开发阶段的方向性或临床研究的实施方法发生差错, 那么即使是非常有希望的药物, 其有效性也可能不被发现事实上, 即使在欧美进行的临床实验证实为有效的药物, 在日本做却没有看到效果的例子也是有的。

鉴于临床工作的重要性, 厚生省审查中心在对药物临床实验结果审查中应征求中央药事审议会的意见3? 当今日本新审的流程3. 1? 期临床研究新药研究申请者根据毒性实验与药理实验的结果, 当认为所探讨的化合物有望开发成药品的时候,要进一步探讨实施临床试验临床研究工作应基于伦理道德基础上, 实施过程必须严格遵守 GCP, 并必须竭力保护接受试验的人根据法律规定, 在实施临床实验之前, 新药研究申请者向厚生省审查中心提出临床试验申请法律规定, 首次用于人体的药物临床必须在提出申请的30 天获得准许后方可委托进行在临床申请中需要委托药品机构进行相关调查药品机构将调查结果总结成调查报告, 书面回复中心审查中心在确认了报告书内容后如发现该临床存在安全性问题时, 需将其要点通报厚生省厚生大臣认为申请临床药物可能引起损害健康事件的发生或扩大的时候, 可发布停止临床或临床的行政命令对于第?期以后的临床申请, 审查中心如发现临床安全性问题可发布同样的命令3. 2? 批准审查3. 2. 1? 药品机构进行的可信性调查药品机构基于申请的内容, 决定申请者应提出哪些必须的资料对申请者提出的资料, 要通过 GLP和 GCP 的调查, 验证原始数据, 资料的可靠性及编写过程是否存在问题。

药事法规定, 厚生大臣要参照药品机构的调查结果来进行审查药品机构将调查结果编写成新药申请资料可靠性调查结果报告提交调查中心在此阶段如发现重大问题, 即对批准申请的根据产生疑问, 经后新药申请难以进行3. 2. 2? 审查中心的审查审查中心将具有药学, 兽医学, 统计学各专业知识的审查员编成组进行新药的批准审查对 1997年 4 月以后申请的依次组织审查组, 把审查结果总结成概要审查组中有标准- 稳定性, 毒性, 药理,吸收- 分布- 代谢- 排泄, 临床和临床统计的各专项负责人对于在此申请的申请品种, 各专业领域的审查员承担过去中央药事审议会中负责查该品种的调查会秘书处工作各审查员在审查中心内对申请者提出的资料作出评价, 在进行了组内磋商后召集申请者开始面对面的审评会对存在疑问的地方当面向审请者提出质疑, 如有必要可对申请者提出补充数据, 补充数据解释, 修改资料等的要求关于标准- 稳定性, 毒性等非临床领域, 审查中心会尽量作出审查结论, 因为调查会的工作将要集中到临床部分3. 2. 3? 中央药事审议会调查会的审议在中央药事审议会的审议过程中, 审查中心相当于调查会秘书处的作用调查会针对申请品种,当认为有疑问或需要补充数据时, 将提出? 指示事项?。

指示事项是直接关系到能否批准该品种的重要事项, 申请者必须加以答复, 如果其中问题不得到解决的话, 就无法作出能否批准的判断指示事项的答复要提交给审查中心, 审查中心认为可以提交调查审议时, 则再次提交调查会审议调查会是药品特别分会的基本组织, 调查会的审议结果被总结为调查报告书上报给分会3. 2. 4? 中央药事审议会特别分会的审议药品特别分会规定一年召开 4 次, 分别为五月,八月, 十一月和二月其他当有紧急事件发生的时候会临时召开生物制剂特别分会和血液制剂特别部会的召开不定期, 议题方向定下来后, 各委员都先作过准备药品特别分会的仪题是关于截止于分会召开 3个月前的调查会认为可以批准的药品对于含有有157中成药? Chinese Traditional Patent Medicine 1999, 21(3)效成分的药物, 调查会审议结束后直接提交特别分会审议中央药事审议会的审议由调查会, 特别分会和常任分会构成的 3 审制, 大多数品种的审议在特别分会阶段便告结束针对创新性较高的药物再要有常任分会审议特别分会在审议阶段如发现问题可做适当的修正, 当发现重大问题时, 则将该品种返给调查会审议。

对于放射性药品, 生物制剂和抗生素, 出于保证该品种质量的目的, 在进行品种审查的同时还要编写符合 minimun requirement 的?基准?( 放射性药品基准, 生物学制剂基准( 包括血液制剂的基准), 日本抗生素药品基准), 这些?基准?也有相关的负责部会审议3. 2. 5? 再审查对于含义新有效成分的药物, 根据药事法, 批准时规定其有接受再审查的义务因为新药自然要受临床病例数的限制, 事实上在批准的时候不可能获得其有关副作用的全部信息在药品市售后继续进行调查, 针对发生频率较低的副作用加以讨论研究的制度就是再审查制度药品的安全性再审查是对受审品种在指定期间内( 含有新有效成分的药品为 6 年, 补充新作用的为4 年, 罕见病用药品为 10 年) 的使用结果, 或者是市售后的临床检验结果等进行审查3. 2. 6? 信息公开新药的批准审查追求公正性和透明性, 当前大家都在全心致力于新药审批相关信息的公开性学习当一个药品被批准后, 除了企业秘密和参加试验的患者的个人秘密外, 调查报告书等资料都要被公开, 有些品种还要编写 SBA ( Summary Basis Ap -proval)。

收稿日期: 1998 年 12 月)国外具免疫调节作用植物药的研究( 二)4? 疏毛龙芽草(Agrimonia pilosa)除了抑制诱变性和抑制肿瘤促进作用外, 对于多酚的中间宿主抗癌活性即抗致癌活性被发现是某些低聚可水解鞣质的特性龙芽草素(Agrimoniin)一个从植物药疏毛龙芽草中分离得的二聚体是首先被发现的这类二聚体, 大环逆没食子鞣质二聚体如oenotheinB 常显示该活性这一活性也被发现存在于三聚体和四聚体中这些鞣质在体外、 体内刺激巨噬细胞结果诱导白细胞介素 -1( IL -1) , 且增加细胞毒性免疫细胞, 这一抗癌活性归因于经巨噬细胞活性产生中间宿主防御潜能我国早有仙鹤草(龙芽草 Agrimonia pilosa Ledebvar japonica ( Miq) Nakai) 药用记载, 疏毛龙芽草是其同属植物, 并同等入药目前常应用于治疗尿路感染、 外感发热、 结肠过敏引起肠绞痛美尼尔氏综合征, 链雷素引起的耳失聪、 白血病、 糖尿病、 肝硬化, 抗肿瘤等5? 余甘子( Phyllanthus emblica)在对埃及 41 种民间药筛选中发现 Phyllanthusemblica, Quercus pedunculata, Rumex cyprius, Ter -minalia bellerca,Terminalia chebula 和 Terminaliahorrida 具有对人类免疫缺乏病毒逆转录酶的抑制作用, 其中 Phyllanthus emblica 作用明显。

分离得到的Putranjivain A( I) ( IC50= 3. 9mM。