年产10亿硝苯地平片剂车间工艺设计.docx

文献综述前言此次设计的毕业论题是《年产 10亿硝苯地平片剂车间工艺设计》高血压是 当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素流行病 学研究显示，目前全球有高血压患者6 亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些 发达国家为 20%我国高血压患病率约为 12%，现有高血压患者超过 1 亿人，且 每年以300 万人的速度增长[1]近年来，硝苯地平片剂作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治 疗高血压,稳定性心绞痛,变异型心绞痛,不稳定性心绞痛,心血管内科本课题研究 的目的是在大量文献的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研 究，从而完成硝苯地平片剂车间的的车间工艺设计论文主要查阅近几年有关硝 苯地平片剂车间工艺设计的文献期刊，这些文献给与本文很大的参考价值1硝苯地平概述1・1物理性质化学名为2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二酯结构式硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末mp： 172 174摄氏度，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶 于水硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光 催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。

⑵1.2作用机制硝苯地平为一种钙离子内流阻滞剂或慢通道阻滞剂，阻滞钙离子经过心肌或 平滑肌细胞膜面的通道而进入细胞内，由此引起周身血管，包括冠状动脉（正常 供血区或缺血区）的血管张力减低而扩张，因而可以降低血压，增加冠状动脉血 供并能抑制自发或麦角新碱所引起的冠状动脉痉挛另一方面能抑制心肌收缩， 使心肌作工减低，耗氧量减少，缓解心绞痛⑶1.3药理作用（1） 选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋-收缩偶联，减弱心 肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞2） 抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括 肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉其扩张血管平滑肌的机制较复杂1） 阻止钙内流；2） 阻碍细胞壁内钙的释放；3） 阻断血管膜上a-肾上腺能受体；4） 抑制磷酸二酯酶的活性；5） 与钙调节素相作用；6） 激活 Na+，K+-ATP 酶；7）激活钙离子泵；（3）抑制血小板聚集 硝苯地平在浓度50ug/ml时能抑制ADP和胶原诱导的人 血小板聚集[4]1.4 临床应用 硝苯地平对临床轻、中、重度高血压均有降压效果，亦适用于合并有心绞痛 或肾性疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。

目前多推荐使用缓释 片剂，以减轻迅速降压所造成的反射性交感活性增加1.5 药代动力学 硝苯地平口服或舌下含化后，90%以上迅速地被吸收，在2- 3分钟内即出现 在血浆，口服后一小时血浆药物浓度达到高峰，血浆半衰期为4-5小时，90%以 上与血浆蛋白相结合代谢为无作用物，75%由尿排出，15%由粪便排出，血浆有 效浓度为l-10ug/ ml, 口服10-20mg后6小时其血浆浓度仍超过有效浓度，其最 高血浆水平并不与临床疗效及时作用直接相关，故临床应用不需进行血药浓度的 监测1.6硝苯地平片剂的含量测定 供试品加无水乙醇使溶解后,加高氯酸溶液、邻二氮菲指示液,立即用硫酸 铈滴定液（O.lmol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50°C左右，继续缓缓 滴定至橙红色消失,并将滴定的结果用空白实验校正,记录硫酸铈滴定液的使用 量，计算，即得精密称取本品0.4g，加无水乙醇50mL，微温使溶解，加高氯酸溶液50mL、 邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液（O.lmol/L）滴定，至近终点时，在 水浴中加热至50C左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白 实验校正，记录消耗硫酸铈滴定液的体积数（mL），每1mL硫酸铈滴定液（O.lmol/L）相当于17.32mg的硝苯地平，即得。

1・7硝苯地平有关杂质的检查避光操作取本品，精密称定，加甲醇溶解并分别制成每lml中含1 mg与 0.2mg的溶液，作为供试品溶液（1 ）和（2）取硝苯地平杂质对照品A与B各10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇 溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）分别精密量取供试品溶液（2） 与对照品溶液（1）各lml,置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作 为对照品溶液（2）照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3:2) 为流动相；检测波长为235nm取对照品溶液(2)20 口 l注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使杂质A和B色谱峰的峰高约为满量程的20%；杂质A、B与硝苯 地平之间的分离度均应符合要求再精密量取供试品溶液(1)与对照品溶液(2) 各20ul,分别注入液相色谱仪记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍供试 品溶液(1)色谱图中如有与对照品溶液(2)色谱图中杂质A与B相应的峰，其 峰面积不得大于对照品溶液(2)色谱图中杂质A和B的面积；如有其他杂质峰， 单个杂志峰面积不得大于对照品溶液(2)中硝苯地平的峰面积；杂质总量不得 大于0.5%供试品溶液(1)色谱图中小于对照品溶液(2)色谱图中硝苯地平 峰面积的10%以下的杂质峰忽略不计。

1.8不良反应(1) 常见服药后出现外周水肿头痛，头痛，恶心，乏力和面部潮红(10%) 个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关还可见心悸，鼻塞，胸闷，气短， 便秘等减量或与其他抗心绞痛药合用则不再发生 [5](2) 少见贫血；白细胞减少，血小板减少，过敏性肝炎，抑郁，血药浓度峰 值时瞬间失明，抗核抗体阳性关节炎等3) 可能产生的严重不良反应：心肌梗死和充血性心力衰竭发生率，肺水肿 的发生率，心律失常和传导阻滞的发生率各小于4) 本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等2 片剂概述2.1 片剂定义片剂(tablets)系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂2.2 片剂优点(1) 剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位2) 化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因 素的影响较少，必要时通过包衣加以保护3) 携带、运输、服用均较方便4) 生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低5) 可以制成不同类型的各种片剂，如分散(速效)片、控释(长效)片、 肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要 [6]2.3 片剂制备方法片剂的制备方式有二种：制粒压片法和直接压片法。

制粒压片法分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法[7] 干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省 工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题湿颗制粒压片法（湿法制粒）是最老的方法，至今仍普遍采用，该法的优点1 粉末中加入了黏合剂而增加了粉末的可压件和黏着性，压片时仅需较大压 力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗2 流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得 适宜的流动性和黏着性3 低剂量的药物含量均匀4 可防止在压片时多组分处方组成的分离直接压片法分为直接粉末（结晶）压片法和半干式颗粒（空白颗粒）压片法 粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适 用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末 压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定的限制本次设计选择湿法制粒法3硝苯地平工艺设计过程3.1硝苯地平处方设计与分析（1）处方设计根据《中国药典》2010 版进行处方设计如下：硝苯地平100g 糊精600g 羟丙基甲基纤维素15g十二烷基硫酸钠 5g 硬脂酸镁 8g 共制10000片（2）处方分析硝苯地平作为主药。

羟丙基甲基纤维素：本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无臭无味 在冷水中溶胀并溶解；不溶于热水或乙醇，但可溶于水和乙醇的混合液本品根 据分子量和粘度不同分为多种型号，美国 DOW 公司的型号有 K4MP，K15MP， K100MP 等日本的信越公司的型号有 SH60，SH65，SH90 等制备羟丙基甲 基纤维素水溶液时，现将其加入到热水中分散水化然后降温，搅拌使其溶解本 品不仅用于制粒的粘合剂，而且在凝胶骨架片缓释制剂中得到广泛应用在此处 方中作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用[8]糊精：由淀粉或部分水解的淀粉在干燥状态下经加热改性制得的聚合物本 品为白色或类白色定性粉末，无臭，味微甜本品在沸水中易溶，在乙醇中部溶 具有较强的聚集和结块趋势，使用不当会使片面出现麻点、水印等有时会造成 片剂的崩解或溶出迟缓在本处方中作为粘合剂十二烷基硫酸钠：阴离子表面活性剂，白色或乳白色有光滑感的粉末，带 有苦皂味、微有脂肪臭，溶于水，形成乳白色溶液在粉末的处理中具有抗静电， 良好的润滑作用，而且促进片剂的崩解和药物溶出本处方中作为崩解剂具有去 污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂硬脂酸镁：白色粉末，疏水性。

触摸有细腻感，堆密度小，比表面积大，易 与颗粒混匀并附着于颗粒表面，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，为优良的润滑剂 和抗黏剂本处方中用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动 性和可压性，在直接压片中用作助流剂［9］4硝苯地平片剂生产工艺过程4.1 原辅料配料前处理(1) 车间领料员按批生产指令到原辅料库领取原辅料，并核对品名、数量、 批号、确认无误后，除去外包，将其送到物净室［10］(2) 检查4.2 配料(1) 开工前准备工作 检查生产区域是否清洁、干净；生产用具是否齐全、 清洁且符合要求；称量衡器是否校准及符合要求；是否有“清场合格证”及“生 产指令”；设备、设施状态标志是否正确；当符合要求用 75%的酒精对设备、用 具进行擦拭消毒、方可进行后续操作2) 称量 生产操作员凭“生产指令单”到原辅料暂存库分别领取并将所领 原辅料送至称料室，校准称量器后进行称量，称量时必须做好称量记录并且有称 量人复合人签名4.3 湿法制粒设计可采用湿法制粒，将原料硝苯地平 180 目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙 基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过 20目筛,湿粒于60°C烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。

［⑴图表1硝苯地平片剂生产工艺流程图制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的 要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定它决定着制剂质量 的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益工艺流程的选择要根据药 物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定5主体设备介绍5.1湿法制粒设备选型说明：在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、 节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主固体制剂的生 产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防 尘能力，多为密闭式或半密闭式1)粉碎设备搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体 浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力(主要是 剪切力)使浆料颗粒得以粉碎［12］该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、 生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合 GMP 要求2)混合设备V 型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成。