儿科学教学课件：遗传性疾病.pptx

遗传性疾病,儿科学,染色体病,概论,染色体病：人类染色体结构或者数目异常所引起的疾病 新生儿中总发病率0.62%（常：0.2%，性：0.4%） 共有特点： 生长发育落后 智力低下 生殖能力低下或无 多发性先天畸形 寿命短 父母染色体大都正常 产前染色体检查可以确诊,原因 高龄孕妇 电离辐射 病毒感染 化学因素 遗传因素,21-三体综合征21 trisomy syndrome，Downs syndrome,或称唐氏综合征 最常见的常染色体病，活产婴儿发病率1/600-800，占小儿染色体病的70%80%,我国目前大约有60万以上的患儿，按目前的出生率我国平均20分钟就有一例，全国每年出生将达27000例左右,遗传学基础,形成机制： 亲代之一的配子在形成时或者在妊娠初期受精卵卵裂时发生21号染色体不分离6070%三体型胎儿在孕早期流产核型,标准型（95%） 47, XX (XY), +21 父母核型正常 因亲代生殖细胞减数分裂时21号染色体不分离而造成(母源95%孕妇高龄，卵细胞老化),核型,易位型 25% 罗伯逊易位(Robertsonian translocation):只发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，着丝粒融合,核型易位型,D/G易位：46,XX (XY),-14,+t(14q21q) D 组的染色体，多为14号（少数为13号或15号）与G组的21号发生易位t(Dq21q);即14号与21号染色体的短臂断裂丢失，21号染色体的长臂易位到14号染色体的长臂。

46，XX，-14，+t(14q21q),核型易位型,D/G易位半数为遗传性：遗传性的易位染色体来自亲代携带者，多为母亲 携带者的核型为45,XX,-14,-21,+t(14q，21q)； 其染色体总数虽少一条,但丢的是14号和21号的短臂；因基因物质基本上无增减,称平衡易位，母表型正常 多有自然流产史，子代发病率理论上是1/3,实际为10%左右核型易位型,G/G易位：21（22）号染色体发生融合： 46,XX (XY),-21,+t(21q21q)或者写成+i 21q 46,XX (XY),-22,+t(21q22q),46, XY, -21, +i21q,核型,嵌合体：24% 患儿体内有两种以上细胞株： 46，XX（XY）/47，XX（XY）+21 临床表现差异较大，随正常细胞所占百分比而异 因受精卵早期卵裂时21号染色体不分离所造成 双重三体，较罕见 21部分三体,临床表现(Clinical Manifestations),特殊面容（characteristic face） 眼距宽，眼裂小 塌鼻梁 外耳小 硬腭窄，张口升舌，流口水 头发细软 小头，前囟大，颅缝小,临床表现,智能低下(mental disability)：智商2550 大脑发育障碍引起的综合性功能不全，包括认知、记忆、理解、运动、言语、综合分析、思维、想象 小儿智能低下指18岁以下脑发育年龄的智力明显低于同年龄儿童平均水平，伴社会适应智力缺陷。

即智商（IQ）低于同龄儿均值（100）减2个SD，100-215亦即7018岁以后智力衰退称痴呆临床表现,发育迟缓 身材矮小，四肢短，骨龄落后 出牙延迟，牙列不齐 韧带松弛，关节过度弯曲，肌张力低下，吞咽困难 手指粗短，小指内弯，草鞋足 动作发育迟缓 性发育迟缓：男性隐睾，无生育力，少数女性有生育能力,临床表现,伴发畸形 先天性心脏病多见，50% 消化道畸形 视力障碍 甲状腺功能减低 肿瘤白血病多见 免疫力低，易患感染,临床表现,皮纹 通贯掌（猿纹）,临床表现,皮纹 atd角增大,辅助检查,染色体核型 标准型、易位型、嵌合型 羊水细胞染色体核型进行产前诊断,辅助检查,分子细胞学遗传检查：FISH检查荧光标记21号染色体探针，与外周血或绒毛、羊水细胞进行原位杂交，患者细胞出现三个荧光信号诊断、鉴别诊断,诊断核型分析（karyotype analysis） 鉴别诊断 先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism） 特殊面容、皮纹 染色体 TSH、T4,遗传咨询、产前诊断,意义： 我国每年大约有27000个DS患儿出生，平均每20分钟就有1例出生，估计我国现有病人60万以上 发病率约占新生儿的1/750，此征是引起先天智力障碍最常见的染色体病 本病与单基因遗传病的一个重要区别就是，它是偶发的，每个孕妇都有生患儿的可能 我国每出生一例唐氏综合征患儿大约造成25万元人民币的社会经济负担 孕母年龄大于35岁，风险增加,遗传咨询,遗传咨询标准型风险再发率1%；母为D/G易位每一胎都有10%的风险;父为D/G易位风险率为4% ；母亲21/21易位携带者，子代风险100%,产前诊断,高危孕母： B超检查胎儿颈项透明膜厚度（2.8mm） 孕母(中期)血清标志物检测(AFT,FE3 ,HCG )； 孕母外周血胎儿细胞分析； 羊水细胞染色体核型分析； 绒毛膜采样(CVS:Chorionic Villus Sampling); 胎儿脐血 分子生物学：荧光PCR、STR-HPLC、MLPA（multiplex ligation-dependent probe amplification ）、aCGH,治疗、预防、预后,无有效治疗方法： 体能锻炼，促进智力发育：多种氨基酸、维生素等 对21-三体综合征患儿要有耐心和爱心，给予训练和教育，使能自理生活和进行简单工作。

5月27日助残日 预防： 保护环境 自我防护 适龄婚育 婚前检查、生育指导 遗传咨询 产前诊断,预后： 大多数寿命小于50岁，30岁以后出现老年痴呆症状,遗传代谢缺陷病,概论,由基因突变导致相应的酶、受体、载体等功能障碍，使得有关代谢途径不能正常运转，先天性代谢缺陷(Inborn errors of metabolism, IEM) 病生表现： 终产物缺乏 代谢中间产物聚集 代谢受阻，供能不足，酸碱紊乱 单基因病，绝大多数AR（80%）,遗传代谢病,发病率：高？低？ 大部分罕见，部分常见 疾病数量：越来越多，是一组非常重要的儿童疾病,分类：,糖 氨基酸 脂肪酸 有机酸代谢异常 尿素循环障碍 嘌呤代谢病,金属代谢病 溶酶体病 线粒体病 过氧化酶体病 卟呤 胆红素 红细胞代谢异常,常见的IMD,氨基酸代谢异常 有机酸血症 糖代谢异常 其他：糖原储积病 脂肪酸代谢异常 过氧化物酶体病 嘌呤/嘧啶代谢异常,遗传代谢病,临床表现：多种多样，缺乏特异性 同一疾病，轻重不同 同一疾病，年龄不同，症状不同 同一致病基因，突变位点不同，临床表型不同,苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU),苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，患儿尿中排除大量的苯丙酮酸等代谢产物而命名。

本病常引起中枢神经系统的损伤是引起小儿智残的重要疾病之一 PKU发病率：我国发病率1/11000 遗传病：常染色体隐性遗传性（AR）疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：早诊断，早治疗,生化基础,肝脏苯丙氨酸代谢途径酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍 苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶（PAH） 苯丙氨酸 酪氨酸 四氢生物蝶呤（BH4，辅酶）,苯丙酮酸,多 巴,苯乙酸 苯乳酸,黑色素 多巴胺,肾上腺素,去甲肾上腺素,发病机制-1（经典型）,发病机制-2（BH4缺乏型，1%）,GTP,三磷酸二氢新蝶呤,6丙酮酰四氢蝶呤,四氢生物蝶呤（BH4）,二氢生物蝶呤,鸟苷三磷酸环化水合酶,6丙酮酰四氢蝶呤合成酶,二氢生物蝶呤还原酶,酪氨酸,苯丙氨酸,PAH,参与,5-羟色胺,色氨酸,DOPA,酪氨酸,发病机制,后果： 体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大量堆积，损伤神经系统； 大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出；,临床分类,经典型PKU(血Phe1200umol/L) 中度高苯丙氨酸血症(血Phe360-1200umol/L) 轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120-360umol/L) 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症,经典PKU临床表现(Clinical Manifestations),神经系统症状： 智低、癫痫（点头样或婴儿痉挛样抽痉）、兴奋多动、肌 张力高、腱反射亢进 脑电图：约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。

消化：呕吐、喂养困难 外貌：毛发、皮肤及虹膜色素减少、湿疹 尿和汗有特殊发霉气味（鼠尿臭味） 生后3-6个月出现症状，1岁时症状明显,BH4缺乏的临床表现更严重！,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU 生后可出现吸吮力低下，吞咽困难 约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉 小头畸形及智能发育障碍,未经治疗PKU患者所生子女,小头畸形、智力低下、 生长落后、心脏畸形,诊断,需要早期诊断：临床症状出现晚；可治；神经系统不可逆损伤； 主要依赖实验室检查：早期不出现症状 PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗诊断,新生儿期筛查：喂奶3日，滤纸片，足跟采血 Guthrie细菌生长抑制试验半定量（国际通用新生儿筛查法） 当血Phe浓度大于0.24mmol/L采静脉血测Phe、Tyr浓度,Guthrie细菌生长抑制试验,枯草杆菌的生长依赖苯丙氨酸，该种细菌培养基含有抑制枯草杆菌生长的抑制因子，苯丙氨酸可以解除该种作用，且苯丙氨酸浓度与细菌生长带大小成正比，因此，可根据生长带大小推测苯丙氨酸浓度。

实验室筛查、诊断,尿FeCl3（绿色-阳性）、2,4-二硝基苯肼（荧光反应-阳性黄色沉淀）试验：化学显色，特异性差，适用于较大儿童的筛查？！,实验室筛查、诊断,血氨基酸、尿有机酸分析：确诊依据 尿蝶呤HPLC分析：用于区分PKU类型 尿液GC-MASS分析 酶学诊断：外周血细胞，适用于BH4缺乏型 DNA分析：对相关基因突变进行分析 PAH基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7；GTP-CH基因定位于14q22.1-22.2；DHPR基因定位于4p15.3；PTPS基因定位11 q22.3- 23.3,实验室诊断、筛查（血浆苯丙氨酸浓度测定）,正常血phe浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL), 若血phe1.2mmol/L，可确诊PKU ； 若血phe浓度在0.241.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验 苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg 结果判断： 血phe1.2mmol/L，为经典型PKU； 血phe仍为 0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症血浆苯丙氨酸浓度测定,联合负荷试验：口服L-Phe 100mg/kg，3小时后口服BH4 200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。

结论： 经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响， Phe轻度下降； 非经典型PKU：口服BH4 后Phe明显下降经典PKU诊断标准,血Phe浓度大于20mg/dl(1.2mmol/L) 血酪氨酸浓度正常 尿苯丙酮酸增加 四氢生物蝶呤浓度正常,治疗,第一种可通过饮食控制治疗的遗传病 低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好（生后三周以内） 发病后治疗者可能减轻癫痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善 Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至240mol/L(0-3岁）,治疗,低苯丙氨酸饮食： 婴幼儿：特制奶粉（华夏1号、华夏2号） 幼儿：蔬菜、水果、淀粉低蛋白饮食 30-50mg/kg苯丙氨酸 至青春期 非典型PKU：需同时给予BH4、L-DOPA、5-羟色氨。