多巴反应性肌张力失常.docx

多巴反应性肌张力失常 （Dopa-responsive dystonia, DRD）中国人民解放军总医院神经内科 孙斌一、临床资料本组7例患者，男1例、女6例，发病年龄6〜29岁发病前均无诱因且无家族史一）体格检查：K—F 环阴性，智力、语言及脑神经检查均正常；四肢肌力及深浅感觉正常，无小脑征二）实验室检查：血、尿、便常规，血清生化检查于正常范围，血清酶学、肝肾功能检查无异常；血清铜氧化酶 5 例正常， 2 例未查头部 CT 和（或）头部 MR 检查无异常发现三）诊断依据：临床症状、体征于早晨和午休后明显减轻，疲劳后或晚上加重依据典型临床表现 （ 表 1），儿童期或青年期发生步态异常伴帕金森症的某些表现，症状呈昼夜波动，诊断为 DRD表1 TWED患者的主要临廉资料序n性别发病年（岁3病程1年》~s~坦例1男11 . 50・5左下肢无力，足尖内勾丿 行走困泄，划弧样步态，躯干向 右扭转，姿势异常四肢朋张力増高，下肢明显；痉挛步态，易跌倒；孜 下肢讎反射亢进，双侧病理 征（+）无例2女5. 51・5孜手颤抖，站立不稳，姿 势失常，右下肢发僵，行 走困泄，右足尖內勾，划 繳祥步态，逐渐加重。

或上肢颤斗，动作缓慢，in 张力増高，右上肢洋随活动 減少；下肢痉挛步态，双足 尖跖屈状态，姿势异常：下 肢醸反射亢进，病理征（+）无例3玄&. 02右足內翻，行走固滩2年， 右下肢发偃，划弧样步态j行走缓幔职张力呈齿轮样増高，左上肢显著；双下肢痉李步态，讎反射亢进；双踝奈爭什），欢恻病理征无例4玄112左足尖着地、足内翻，数 月后右下肢发偃，足尖着地j 行走姿势和步态异常，动住缓幔，易跌倒行走姿势茨步态异常：左足呈马蹄内翻，动作缓慢；下肢肌 张力増高无洌5玄1425双下肢无力，动作贻动缓漫，下肢僵直感，左足內翻表悟呆滞，上肢活动滅少伴 细震颤，四肢张力对称性増 高，肢体"铅管祥"偃克， 左侧踝震挛较为持续，Babinski征（土）,左足轻度 内翻6m g/ d例6女1T47戒手拇指有“搓丸样动作”，左足趾屈曲、内翻语音低平，行走迈步灵活，但矢稳，左足内翻、站屈曲畸形， 匹肢有静止性震颤；双上肢肋张力显著増高，左》右；孜下肢.in张力轻度増高，犍反射对称、亢进6m g/ d例女2916阵发性左足抽筋S内翻丿表時良好‘左侧上、下肢静6m g四）药物治疗：经小剂量左旋多巴治疗，4例儿童出院时基本治愈；3例成人均获极显著疗效。

患者对小剂 量左旋多巴有极显著效果，为关键的治疗性诊断 4例患儿在发病后分别被误诊为“痉挛性截 瘫”、“肝豆状核变性”、“进行性脊髓性肌萎缩”和“脑性瘫痪”；青少年期发病的3例患者， 长期被误诊为“帕金森症或帕金森病”二、 多巴反应性肌张力失常的病因病机（一） 、DRD的家族遗传性DRD为家族遗传性疾病，由于外显率不完全，有一些为散发病例Ichinose H等发现DRD/HPD 基因均位于14q22.1，为该区域的鸟苷三磷酸环化水解酶I （GTPCHI）基因突变所致，两者属 同一种疾病单元（Ann Neurol，1995, 37:405-408 ）（二） 、脑脊液中四氢生物喋呤水平降低已发现患者CSF四氢生物喋吟水平降低并发现在DRD患者中有两种GTPCH- I基因突变 该基因突变导致GTPCH活性的部分降低，而影响四氢生物喋吟的合成；间接影响纹状体DA的合 成，导致纹状体DA功能不足的表现GTPCH -I为四氢生物蝶吟的生物合成之限速酶，为酪氨酸 羟化酶的辅因子，也是多巴胺合成的首要限速酶基于患者的基因突变，证明GTPCH-I基因是 引起HPD或DRD的基因，在单核血细胞中其活性表达减少至正常值的2%-20%。

三） 、病理学的研究病理研究：证实DRD患者脑内黑质神经元无变性改变，仅存在色素脱失，纹状体内DA含量降低，但无包涵体及胶质增生有别于 PD三、 多巴反应性肌张力失常的临床诊断患者对小剂量多巴制剂有极显著效果，是关键的治疗性诊断（一）、首发症状1、 步态异常：足趾行走、马蹄内翻足姿势、跨步大拇趾强直性伸展，可误认为巴氏征 左旋多巴治疗后，这一假性病理征可消失2、 躯干肌张力失常：引起腰椎前凸，站立行走时可出现蹲伏姿势随后出现姿态不稳、 向后倾倒，类帕金森病的症状：如肌强直、运动迟缓、表情减少及震颤 （多呈姿势性）等二）、典型临床特征1、四肢及腰椎异常链接据 Segawa 等、 Nygaard 等和 Ishikawa 等报告， DRD 或 HPD 发病较早，多于婴儿期至 12 岁 发病，5-6 年后达到高峰，个别病例可晚至 50-60 岁典型病例的首发症状为步态异常，如足尖 行走、马蹄内翻足姿势、跨步大，因躯干肌张力失常可引起腰椎前凸，站立时出现异常姿势常 见双下肢反射活跃并伴坶趾强直性伸展，可误认为 Babinski 征，左旋多巴治疗可使假性病理征 消失随着疾病进展出现姿势不稳、易向后倒、肌强直、运动迟缓、表情缺乏及震颤 （常为姿势 性）等帕金森综合征表现。

随着年龄增长而症状波动可变得不明显通常患者身高偏低，无感觉 及高级神经活动或植物神经功能障碍大多呈常染色体显性遗传，外显率女性为 45%，男性为 15% 极少数为常染色体隐性遗传国内已报道 1 个家系符合常染色体显性遗传2、小剂量多巴有效儿童期步态异常或伴帕金森综合征（Parkinson's disease syndrome， PDS），症状呈昼夜波动，小剂量多巴疗效显著患者对小剂量多巴制剂有极显著效果，是关键的治疗性诊断注意 应与脑性瘫痪、遗传性痉挛性截瘫、少年型帕金森病、儿童特发扭转肌张力障碍 （idiopathic torsion dystonia ， ITD） 、肝豆状核变性及苍白球一黑质色素变性等鉴别；对成年发病者应与帕 金森病、帕金森综合征（如药源性的）及进行性核上性麻痹（progressive supranuclearparalysis ，PSP） 等病鉴别3、 DRD 患者病情波动4、 DRD 患者足趾特点5、 DRD 患者足内翻畸形6、 DRD 患者的步态7、 DRD 的震颤和强直（三）、诊断要点凡在儿童或青年期起病、出现步态异常的疾病中，应考虑到 DRD 可能性1） 阳性家族史，必须详细询问家庭成员有无类似的病症、有无休息后正常（ 30~60min的缓解期）；（2） 典型临床表现；（3） 有症状的昼夜波动性；（4） 小剂量左旋多巴治疗有明显改善、疗效恒定；（5）影像学检查，排除其他病的可能性。

但 CSF 生物喋呤水平降低，缺乏特异性因在 SDS 及 PSP 等可见同样的结果 PET 脑部检查：在PD和少年型帕金森症，纹状体多巴摄取率明显降低，而DRD基本正常，有助于鉴别诊断多相睡眠图： DRD 患者显示在快动眼睡眠期躯体运动增加，而患者近亲健康者睡眠时，也可记录到腿部运动增多这可能有助诊断，并可发现早期或亚临床病例四、 辅助检查已知有关DRD或HPD的辅助检查，包括脑脊液、脑电图、脑磁图、头部CT和MR检查均正 常正电子发射型断层扫描（postiron emission tomography ， PET）检查1例正常；血清酶学检 查，其中1例碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶水平轻度增高，其余均在正常范围Kunig等庆]借助PET [iic] 雷氯必利（raclopride）结合指数用于早期的DRD与儿童帕金森病的鉴别，前者结合指数较正常人 稍高，而后者明显升高用18F-6-fluoro-L-dopa , 6-FD）PET进行纹状体内18F-多巴吸收率检 测， DRD 患者可为正常，而儿童帕金森病患者吸收率则显著降低 五、 鉴别诊断（一） 、与家族性痉挛性截瘫或者脑瘫、 Hallervordon -Spatz 病、还有沃森病以及其他 伴有肌张力失常的这种疾病鉴别。

DRD 患者症状昼夜间有明显的波动，常被误认为是有精神情绪 心理基础对心理性的运动障碍，应作为排除诊断；可以试用左旋多巴这一类的有助于鉴别二） 、与特发性扭转性肌张力失常鉴别这个是全身性的疾病，成人多见，持续进展到了 50 多岁，不具备帕金森症的表现，它的躯 干肌肉受累比较明显，姿态不稳少见，对左旋多巴治疗的效果差，它不同于DRD，也就是说这个 病累积的范围更广，它是一个全身性的表现 下一个是节段性或者偏侧性的肌张力失常 这也是 和 DRD 不同的是，它累积的范围比较更广泛一些，它对左旋多巴类的效果不好三） 、与早发性的帕金森病鉴别40 岁以前发病的帕金森症，称为‘早发性帕金森病'它的平均发病年龄是 27-28 岁，那 么女性多见，它的特征是良性病程，对左旋多巴的治疗效果比较好但是这个病呢，没有明显的 昼夜的症状波动，容易发生多巴诱发的运动障碍及疗效减退；PET检查呢有明显的不同；病理学 检查，黑质内弥漫性神经元变性、丢失伴胶质增生以及 Lewy 小体的增加，这些就不同于 DRD 在儿童应该注意与‘少年型的帕金森病'鉴别 少年型的帕金森病存在着遗传异质性， 但是这个 病呢，不与第 14 号染色体相连锁。

六、 多巴反应性肌张力失常的治疗兽 目前对DRD的治疗方法及思路不 是很开阔，小剂量的左旋多巴对DRD有 显著的疗效，在这里介绍的方法只是抛 砖引玉，希望大家能在今后的临床实践 中总结出更好的治疗方案一） 、L-DOPA :小剂量L-DOPA对DRD有显著疗效，且作用持久恒定疗效可在l-2d内 显示，最大效应可能要 8周甚至更长 7- 10d 后无效者可排除 DRD二） 、 盐酸苯海索:有效对左旋多巴不能耐受者可用 盐酸苯海索三） 、卡马西平:对 DA 重吸收有一定阻滞作用，故对 DRD 亦有一定疗效四） 、 DA 受体阻滞剂:对 30% 特发性扭转性肌张力失常患者有效，而对 DRD 患者无效， 反而加重病情 在疑为特发性肌张力失常的患儿中，约有 5%-10% 可能为 DRD 对这部分病例， 初次治疗应首先试用L-DOPA临床具有DRD症候群的患者，若长期应用左旋多巴治疗而不能保 持很好的疗效，可能提示此症候群为童年发病的PDS卡马西平对多巴胺重吸收有一定阻滞作用， 对DRD亦有一定疗效Markova等曾随访观察15-20年，复方左旋多巴无须增大剂量，不出现异 动症、开-关现象、药效减退（wearing-of）和精神异常等副作用。

本组3例长程应用复方左旋多 巴的患者与上述观察结论一致七、多巴反应性肌张力失常的预后皱 只要能及时采取正确的治疗方法DRD患者预后还是较好的，其症状波动随着年龄的增大可变得不明显DRD 患者青春期以后，一般无进展，表情可正常，无膀胱及直肠功能障碍 DRD 对小剂量L-DOPA 有显著疗效，作用持久恒定，即使成年开始治疗者仍长期有效；不出现长期 L-DOPA 引起 的运动障碍、疗效减退 DRD 后期，可出现严重肌强直、运动迟缓、震颤及双下肢反射活跃并伴拇趾强直性伸展或常见足趾过屈、内翻畸形，可两侧轻重不一但大部分达到一定程度不再进展, 也可以很缓慢加重。