四环素类抗生素.ppt

          第二节第二节       四环类抗生素四环类抗生素 （并四苯的衍生物）  一类具有一类具有并四苯结构并四苯结构的广谱抗生素的广谱抗生素  碳碳       核核：：                                                                                      氢化氢化并四苯并四苯（（四环）     基本结构基本结构：：                          天然类天然类：土霉素、四环素、金霉素：土霉素、四环素、金霉素    分分    类类                             半合成类半合成类：：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素多西环素、米诺霉素、甲烯霉素H 45176101112可变部分 结构通式结构通式：：  265页页 特特      点点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重耐药较严重一一.   天然四环素类天然四环素类        1.  结结 构：构：          四环素四环素                           46抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。

抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）    土霉素：土霉素：(5α - OH-四环素）    金霉素：金霉素：（7-Cl-四环素）H65644H•2.        理化性质理化性质•（（1））   黄色结晶黄色结晶粉末、味苦粉末、味苦•             不易溶于水不易溶于水，其盐水溶性也差，故，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液不易配制成注射液•（（2））  与与金属离子金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子形成不熔螯合物，如：钙离子•          （吸收受乳制品及二、三价阳离子（吸收受乳制品及二、三价阳离子 影响影响——配伍禁忌）配伍禁忌）•（（3））   两性化合物两性化合物                 酸性酸性基团：酚羟基、烯醇羟基基团：酚羟基、烯醇羟基                 碱性碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）*（（4））   稳定性稳定性（266页）                四环素类药物在干燥条件下稳定四环素类药物在干燥条件下稳定               但但遇遇光光色色加加深深。

在在酸酸性性或或碱碱性性溶溶液液中中不不够够稳稳定定，，或或药药效效显显著降低、或产生著降低、或产生毒性毒性（密闭、防潮、避光保存）密闭、防潮、避光保存）    ①① PH＜＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成条件下，易发生消除（水）反应，生成无效无效脱水产物脱水产物                                                                                           -H2O ②②　　PH＞＞9条件下，条件下，C环破裂环破裂、生成、生成无效无效内酯内酯型异构体型异构体③③             PH2~6条件下，条件下，α-二甲氨基二甲氨基 很易发生很易发生差向异构化差向异构化反应，反应，        生成生成无效无效、、毒性大（毒性大（2~3倍）倍）的的4β-二甲氨基异构体二甲氨基异构体  （267页）主要毒性主要毒性：：        产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、                    高尿酸症和酸中毒等。

高尿酸症和酸中毒等 药典药检药典药检：：  由于两种异构体在一定的条件下以由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡动态平衡关系互存，关系互存，                   因此因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制各国药典都对其含量进行不同程度的控制 土霉素：土霉素：分子因为有氢键的形成，不易发生分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）位易构化（可口服） 金霉素金霉素、、四环素：四环素：分子中无分子中无5α-羟基羟基，在酸性条件下易，在酸性条件下易                           产生毒性物质，故一般不口服使用，产生毒性物质，故一般不口服使用，                          仅作外用仅作外用                                   （266页）       无无  效效 基团基团 —— 6α-甲基甲基-     不稳定不稳定基团基团 —— 6β-羟基、羟基、4α-二甲氨基二甲氨基       稳定性基团稳定性基团 —— 5α-羟基羟基二二.  半合成四环素类半合成四环素类        半合成四环素半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于等方面均优于   天然四环素。

天然四环素 1.  改造方法：改造方法：6-去氧去氧（（  稳定性）稳定性） ；；6-去甲基去甲基（无用）（无用）                        5α-羟基可保留羟基可保留（稳定性、降低毒性）（稳定性、降低毒性） 2.  代表药物：代表药物：             多西霉素 Doxycycline                        （强力霉素、6-脱氧土霉素） 作用特点作用特点——长效、长效、高效高效，但消化道反应较大，但消化道反应较大（饭后服）（饭后服）                        口服吸收快而完全、抗菌效力口服吸收快而完全、抗菌效力增强增强2~10倍，倍，特别是特别是•     对对耐药菌仍有效耐药菌仍有效 是目前最常用最常用的半合成四环素的半合成四环素第三节第三节      氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素（掌握通性、结构特点、用途）（掌握通性、结构特点、用途）  氨基糖甙类氨基糖甙类：：       甙 元 + 糖 = 甙                                 碱性环醇碱性环醇         氨基糖氨基糖        碱性甙碱性甙                       由于结构上的共性，决定了这类由于结构上的共性，决定了这类 抗生素有一些共同的特点。

抗生素有一些共同的特点       1. 1. 构性关系构性关系①① 多多  羟羟  基基    ——  极性强极性强，水溶性，水溶性（（口服极少吸收，须口服极少吸收，须注射给药注射给药）②② 脂肪胺、胍脂肪胺、胍——呈呈碱性碱性，药品为其，药品为其硫酸盐硫酸盐③③ 甙甙  结结  构构——在酸碱性条件下在酸碱性条件下易易水解失效水解失效④④多多手性碳手性碳—— 具具旋光性旋光性 2 2、作用特点、作用特点   主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌速效杀菌剂）；可产生剂）；可产生耐药耐药（（细菌钝化酶细菌钝化酶））性；有性；有肾毒性肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）（代谢不失活、原药肾排出）、、耳毒性（耳毒性（不可逆耳聋不可逆耳聋/对对‘儿童）儿童）毒性更大毒性更大）等不良反应等不良反应      3. 3. 代表药物代表药物：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（268~269页）页）        氨基醇氨基醇第一个抗结核药第一个抗结核药               第四节第四节       大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素   一一. 通通  性：性：1、、结构特征结构特征：含：含脂氨基脂氨基——呈弱碱性呈弱碱性，，                              内酯、甙内酯、甙——易被易被水解失效水解失效（对酸碱酶不稳定），，                             14元环：红霉素（元环：红霉素（A））                                 270页                              16元环：螺旋霉素，麦迪霉素，元环：螺旋霉素，麦迪霉素，2、结构改造、结构改造：分子中的羟基成：分子中的羟基成酯酯后，可后，可增加稳定性和改善吸收。

增加稳定性和改善吸收3、、主要作用主要作用：对各种：对各种G（（+）菌有）菌有强强抗菌活性抗菌活性                     （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）                         是耐药金葡萄感染的是耐药金葡萄感染的首选药首选药4、、作用机制：作用机制：抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成甙元甙元二二.稳定性（稳定性（270页）页）三三.代表药物代表药物四四.                                        红霉素红霉素 Erthromycin1.  结构特征结构特征：：272页页2.  抗菌成分抗菌成分——红霉素红霉素A（（即是通常所说的红霉素）即是通常所说的红霉素）3.  杂杂        质质——红霉素红霉素B、、红霉素红霉素C（271~272页 ），其毒性较其毒性较大4. 作用特点作用特点——强抗强抗G（（+））菌菌、、易产生易产生耐药耐药（用药不宜超过一（用药不宜超过一周）周）5. 理化性质理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用），，6.                       在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏）在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏）7. 稳稳 定定 性性：主要不稳定部位：主要不稳定部位——C-9羰基、羰基、C-6羟基羟基8.结构改造结构改造：成酯：成酯——增加稳定性和水溶性增加稳定性和水溶性（273页） 。

9.                    保护保护C-9羰基、羰基、C-6羟基羟基——获得半合成红霉素获得半合成红霉素10.                                                                         （273~274页）11.临床应用：临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的的首选药首选药（273页）12.       •第六节第六节       氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 氯霉素 1  .      结结 构构•（（1）母体、取代基）母体、取代基αβ羟基甲基12母体：乙酰胺D-苏式苏式-（（-））-N - α-（羟甲基）（羟甲基）-β-羟基羟基-对硝苯乙基对硝苯乙基 -2，，2-二氯二氯                                                                                                  乙酰胺乙酰胺**      化学名：化学名：   D -（最下边一个手性碳的构型为分子的构型）（最下边一个手性碳的构型为分子的构型）                    （（-））-（旋光方向：左旋）（旋光方向：左旋）                     苏式苏式- 相同相似的基团位于异恻（相同相似的基团位于异恻（赤式赤式-位于同恻）位于同恻）2.  结构特点结构特点    二个手性碳、二个手性碳、四个旋光异构体四个旋光异构体，仅，仅1R，，2R（（-）具抗菌活性。

具抗菌活性    酰胺、偕二氯酰胺、偕二氯 （可水解）（可水解）3. 理化性质理化性质       （（1）在中性弱酸性条件下）在中性弱酸性条件下（（PH4.5~7.5））较稳定，较稳定，                 特别对热较稳定（水煮特别对热较稳定（水煮5小时不致失效小时不致失效）       （（2）在强碱）在强碱（（PH9以上）以上）强酸强酸（（PH2以下）以下）溶液中，分子中的溶液中，分子中的酰胺键和二氯键都可发生水解酰胺键和二氯键都可发生水解        （（3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇助溶助溶）                 276页页 4. 作用与应用作用与应用（（1））对伤寒、副伤寒杆菌作用最强对伤寒、副伤寒杆菌作用最强——治疗伤寒的首选药治疗伤寒的首选药    （（2））对对G（（+）菌作用不及青霉素和四环素菌作用不及青霉素和四环素 （（3））不良反应不良反应      抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能（（主要主要））           灰婴综合症灰婴综合症（死亡率约（死亡率约40%））——新生儿、早产儿、孕妇及新生儿、早产儿、孕妇及                                                                  哺乳妇女哺乳妇女禁用。

禁用                                      （微循环障碍、紫绀、呼吸浅表）（微循环障碍、紫绀、呼吸浅表）            脂脂  肪肪    肝肝——肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝                                   可逆性可逆性白细胞减少白细胞减少（一旦发现，（一旦发现，                                     立即停药！）立即停药！）不可逆不可逆再障再障（（罕见、但死亡率高）罕见、但死亡率高）  5.  结构改造结构改造      目的目的—— 去除苦味，增强抗菌活性，长效、去除苦味，增强抗菌活性，长效、降毒降毒1）伯）伯-OH成酯成酯——无苦味（适于儿童服用），具长效无苦味（适于儿童服用），具长效                                     C15H31COOR（棕榈酸酯）：（棕榈酸酯）：无味无味氯霉素氯霉素                                                                丁二酸单酯：丁二酸单酯： 琥泊氯霉素琥泊氯霉素 (277页）（（2）强吸电子基）强吸电子基——抗菌活性增强抗菌活性增强。

                                    甲砜基代硝基：甲砜基代硝基： 甲砜霉素甲砜霉素（278页） （（3）减小毒性）减小毒性——无明显改善无明显改善                                      1. 掌握内容掌握内容  （（1）） 结构通式结构通式：青霉素类、头孢菌素类、四环素类青霉素类、头孢菌素类、四环素类  （（2））代表药物代表药物：青霉素（青霉素：青霉素（青霉素G）阿莫西林，头孢氨苄）阿莫西林，头孢氨苄 ，，                                四环素，氯霉素，的结构、理化性质、稳定性四环素，氯霉素，的结构、理化性质、稳定性                               （（ β-内酰胺类、四环素类）内酰胺类、四环素类）、用途及不良反应、用途及不良反应                              （氨基糖甙类）氨基糖甙类）  （（3）） β-内酰胺类的结构改造及内酰胺类的结构改造及构效关系构效关系（耐酸、耐酶、广谱）耐酸、耐酶、广谱）  （（4）） β-内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制。

 2.  熟悉内容熟悉内容  （（1））  熟悉青霉素类的熟悉青霉素类的母核结构母核结构（（242页）  （（2））  氨苄西林、苯唑西林、头孢噻肟、链霉素，红霉素、克拉氨苄西林、苯唑西林、头孢噻肟、链霉素，红霉素、克拉维酸、维酸、 氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、庆大霉素的结构、氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、庆大霉素的结构、用途  （（3））氨基糖甙类、红霉素类氨基糖甙类、红霉素类及及四环素类的四环素类的通性通性小小 结结 . 重重 点点                            试试    题题       1.  青霉素钠具有下列哪些特点青霉素钠具有下列哪些特点 A.  在酸性介质中稳定在酸性介质中稳定             B. 遇碱使遇碱使β-内酰胺环破裂内酰胺环破裂 C. 溶于水不溶于有机溶剂溶于水不溶于有机溶剂      D. 具有具有α-氨基苄基侧链氨基苄基侧链 E. 对革兰阳性菌、阴性菌均有效对革兰阳性菌、阴性菌均有效                                                             答案：答案：B、、C                                                                         2.   β-内酰胺酶抑制剂有内酰胺酶抑制剂有 A. 氨苄青霉素氨苄青霉素                B. 克拉维酸克拉维酸  C. 头孢氨苄头孢氨苄                     D. 舒巴坦舒巴坦                 E.阿莫西林阿莫西林                                                             答案：答案：B、、D3.    氯霉素具有下列哪些特性氯霉素具有下列哪些特性    A.  具有旋光性具有旋光性    B.  能引起骨髓造血系统损伤，引起再生障碍性贫血能引起骨髓造血系统损伤，引起再生障碍性贫血    C.   能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物     D.  与茚三酮试液产生紫红色与茚三酮试液产生紫红色    E.   性质稳定，耐热，但在强酸强碱溶液中可发生水解性质稳定，耐热，但在强酸强碱溶液中可发生水解                                                                                    答案：答案：ABCE 4.  下列哪种药物可被水解下列哪种药物可被水解      A.  青霉素钠青霉素钠               B  .环磷酰胺环磷酰胺               C.  红霉素红霉素      D.   毗哌酸毗哌酸                  E.  布洛芬布洛芬                                                                              答案：答案：ABC5.    甲砜霉素与下列那种药物作用相似甲砜霉素与下列那种药物作用相似  A.  克拉维酸克拉维酸   B.  红霉素红霉素   C.  美他环素美他环素  D.  头孢菌素头孢菌素 E.  氯霉素氯霉素                                                                              答案：答案：E4.        A.  更生霉素更生霉素             B.  阿米卡星阿米卡星           C.  红霉素红霉素             D.  多西环素多西环素             E.  阿莫西林阿莫西林         （（1）） 氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素        （（2）四环素类抗生素）四环素类抗生素        （（3）大环内酯类抗生素）大环内酯类抗生素        （（4）抗肿瘤抗生素）抗肿瘤抗生素                                                                               答案：答案：BDCA5.下列哪些说法不正确下列哪些说法不正确6.   A.  头孢氨苄不耐酸也不耐酶，易分解失效头孢氨苄不耐酸也不耐酶，易分解失效7.   B.  多西环素为半合成四环素类抗生素多西环素为半合成四环素类抗生素8.   C.  红霉素因含有内酯结构，对酸不稳定红霉素因含有内酯结构，对酸不稳定 9.   D.  克拉维酸没有抗菌活性克拉维酸没有抗菌活性10.   E.  苯唑西林是第一个发现的耐酸耐酶并可口服可注射的青霉苯唑西林是第一个发现的耐酸耐酶并可口服可注射的青霉素素                                                                    11.                                                                                答案：答案：AD。