圆二色光谱原理及在药化中的应用(1)-教案
97页1、手性光谱学原理 及在药化中的应用,北京协和医学院 药物研究所 圆二色谱实验室,2011年9月16日,1,什么是手性光谱学(Chiroptic/chiroptical Spectroscopy)?,2,Chiroptic/chiroptical: A term referring to the optical techniques (using refraction, absorption or emission of anisotropic radiation) for investigating chiral substances e.g. measurements of optical rotation at a fixed wavelength, optical rotatory dispersion (ORD), circular dichroism (CD), and circular polarization of luminescence (CPL).,3,手性化合物的绝对构型确定(Absolute configuration assignment)和构象分析(Confo
2、rmation analysis) 生物大分子的结构和功能研究 材料科学 。,手性光谱学能解决什么问题?,4,手性是自然界的普遍现象。天然产物、合成药物、生物大分子(蛋白质、核酸、糖)大多具有手性。,为什么要进行手性光谱学研究?,紫杉醇,五味子丙素,5,立体化学 手性药物 紫外光谱 分子性质 偏振光,一、基础知识,6,基础知识,光学活性(又称为手性,chirality)是指化学分子的实物与其镜像不能重叠的现象。,7,7,基础知识,分子的手性是由于分子中含有手性中心(Chiral center)、手性轴(Chiral axis)或手性面(Chiral plane)所致,非平面环状化合物则具有螺旋手性(Spiral chirality)。,8,基础知识,9,基础知识,在空间上不能重叠,互为镜像关系的立体异构体称为对映异构体。 非对映异构体包括几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。,立体异构体(Stereoisomer)是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,可分为对映异构体(Enantiomer)和非对映异构体(Diastereomer, diastereoiso
3、mer)两大类。,10,基础知识,构象(Conformation):由于分子中的某个原子(基团)绕C-C单键自由旋转而形成的不同的暂时的易变的空间结构形式,不同的构象之间可以相互转变。在各种构象中,势能最低、最稳定的构象是优势构象。,单键旋转引起,环的扭曲方向不同引起,11,基础知识,构型(Configuration):因分子中存在不对称元素而产生的异构体中的原子或取代基团的空间排列关系。 能真实描述手性分子中各取代基的空间排列情况被称为绝对构型(Absolute Configuration)。尚未能确定各取代基空间排列真实情况的构型被称为相对构型(Relative Configuration)。相对构型还包括同分子中各不对称碳原子间的相互关系,如同侧或异侧。,绝对构型的表示方法,左旋体(Levorotatory)和右旋体(Dextrotatory),12,基础知识,能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体,用d-或(+)-表示;反之,称为左旋体,用l-或(-)-表示。 外消旋体(Racemate)由等量的左旋体和右旋体构成,没有旋光性,用dl-或()-表示。 这种表示方法
4、,直观地反映了对映体之间光学活性的差别,但不能提供手性分子三维空间排列或绝对构型的信息。,以标准参照物的化学相关性确定药物的立体化学构型。 标准参照物有糖类如D-甘油醛,氨基酸如L-丝氨酸。,13,基础知识,D和L系统,由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l系统容易混淆,且意义不甚明确,目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。,将手性中心的取代基按原子序数依次排列,A B C D,把D作为手性碳原子的顶端,A、B、C为四面体底部的3个角,从底部向顶端方向看,若保持从大到小基团按顺时针方向排列者,称为R型;若为逆时针方向排列者,称为S型。,14,基础知识,R和S系统,15,对映体在对称的环境中,物理化学性质完全相同。但在非对称的环境中,例如在偏振光中,对映体对偏振光面旋转方向相反;在生物系统中与酶或受体相互作用时,由于蛋白质分子的非对称性,与对映体的识别方向和结合位点不同,导致生物活性的差异。 非对映体之间,彼此属于不同结构的化合物,所以物理化学和生物学性质均不相同。,基础知识,16,临床药物 1850种,天然和半合成药物 523种,化学合成药物 1327种,非手性6种,手性517种,非
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