转移性骨病的生物学和治疗进展
39页1、转移性骨病的生物学和治疗进展,华西医院肿瘤中心化疗科,恶性肿瘤骨转移的现状,1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症,几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。 2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。 3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长,因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题; 4.尽管肺癌患者中位生存时间较短,由于肺癌的高发生率,但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。,恶性肿瘤骨转移的现状,1.在晚期乳腺癌可达70%;2.晚期前列腺癌可达85%;3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。4.据统计,晚期乳腺癌患者出现骨转移后,骨骼并发症的治疗费用占住院费用的,对患者是个沉重的负担。,表 现 形 式,成骨性病变溶骨性病变,骨转移后的危害形式,骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫(瘫痪)肢体活动受限(运动功能障碍)总之,影响生活质量,甚至死亡。,骨骼相关事件() skeleton related effects,的定义是:由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件,包括1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转
2、移而进行的骨手术;5.高钙血症。,骨破坏的原因,1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加2.肿瘤细胞直接破坏骨组织 破骨细胞作用强于肿瘤细胞,破骨细胞活性增加的证据,1)电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连,并存在特征性的破骨细胞吸收间隙;2)双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收,减少骨转移发生率。破骨细胞是骨破坏的中间环节,肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。,破骨细胞(osteoclasts) 活性增加的原因,甲状旁腺相关蛋白(parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP)起重要作用;血浆中不存在,而存在于肿瘤组织周围。 证据有: (1)免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达; (2)用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后,骨溶解减轻,骨肿瘤负荷减少。 可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境,增加了PTH-rP产生能力。有实验证实,这种作用的
3、增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-有关。,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究,1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。,1NKkB、RANK、RANKL,基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体,RANK需要NKkB激活,骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。 TNF-由单核细胞产生,在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高,TNF-能刺激破骨细胞生成,也刺激破骨细胞表达RANKL。 阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激,且能一定程度抑制肿瘤细胞。 NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录,这些基因是与增强骨吸收有关的基因,阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。,2.OPG(osteoprotegerin),OPG是一种可溶性受体,制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松;使用OPG可预防及
4、逆转高钙血症,减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。,3IL-1、IL-6、IL-11,IL-1蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收,机制不详。 IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长,防止其凋亡,也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。 IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成,还能刺激成骨细胞表达RANKL。 有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF(Hepatocyte growth factor),能诱导成骨细胞产生IL-11。,4 MIP-1(Macrophage inhibitory protein-1,MIP-1,巨噬细胞抑制蛋白),该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白,体外可诱导破骨细胞生成,起抗体阻断破骨细胞形成。,5粘附分子,内源性v3在骨吸收中起关键性作用,v3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加,其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。v3由新生血管表达,其表达与肿瘤细胞侵润有关。 骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41,可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。,成骨性转移,在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。 具体机制不详。 可能与TGF-2、成纤
5、维细胞生长因子(FGF3)、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白(BMP3)、PTH-rP、内皮素-1有关。,治疗方法,传统方法,(1)麻醉止痛;(2)手术、放疗和放射性药物减轻转移性骨病的并发症;(3)化疗减轻瘤负荷、对骨病无效。,放射治疗用于骨转移治疗,一.是控制疼痛;二.是减少病理性骨折的危险。,放射治疗后,照射部位局部止痛有效率约88,其中疼痛完全缓解率59,部分缓解及轻度缓解率29。脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30,脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫,病人一旦出现该并发病,其生存质量明显降低,生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗,可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人,即使是晚期癌症病人,都可能耐受局部姑息性放射治疗。,骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种: 300cGy/次,共10次; 400cGy/次,共5次; 800cGy/次,单次照射。三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效,该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。因此,对于在放
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