结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查

1、 结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查医学信息部 2016.12.30123结直肠癌的分子发病机制 结直肠癌的背景知识结直肠癌的靶向治疗4结直肠癌家族易感风险筛查主要内容分类1*结直肠癌（CRC）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直 肠癌，85%属于散发性，约15%具有家族遗传性，总的5 年生存率30%左右。 右半结肠癌直肠癌左半结肠癌发 病 部 位*Cancer Statistics in China, 2015Males Females 发病率1中国癌症统计报告显示，2015年估计有429万例癌症新发病例，每天约 12000例。死亡率1Males Females *Cancer Statistics in China, 2015中国癌症统计报告显示，2015年估计有281万例癌症患者死亡，每天约 7500例。风险因素1遗传因素（林奇综合征等）炎症性肠病（溃疡性结肠炎等 ）其它类（吸烟、食用红肉和加 工肉类、饮酒、糖尿病等）*另有研究显示吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红肉/加工肉类与预 后欠佳相关。病理分期1传统治疗11. 肠切除术：适用于适合切除的结肠癌（无转移），组织学证实的原发于结直肠的

2、恶性肿 瘤。 2. 化疗 ：适用于手术切除后肠癌患者的辅助治疗或者晚期或转移性结直 肠患者的治疗。传统治疗1传统治疗1常用化疗药物： 氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等 （FD-180产品化药敏感性提示范围内）传统治疗1*Lynch综合征筛查（IHC/MSI）-MMR检测*MSI-H的患者，对5-FU不敏感，不能从5-FU辅助化疗中受 益；低度微卫星不稳定(MSI-L)者对5-FU类药物敏感性、化 疗有效。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测 ；*对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，预后较好，不需要辅 助化疗。MSI与结肠癌患者化疗敏感性2分子机制*信号通路Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 154615582分子机制*结直肠癌高频突变基因数据统计来源于Cosmic数据库2分子机制*基因累积突变调控结直肠癌发生、发展的过程。Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 15461558APC - KRAS/

3、NRAS - PIK3CA/SMAD4/TP53案例2分子机制3靶向治疗CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药1. 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗（抗血管生成药物）：适用于晚期转移性结直肠癌患者，与化药联用2. 帕尼单抗、西妥昔单抗 （抗EGFR单抗） 适用结直肠癌患者，与小分子靶药或化药联用， 使用前需明确KRAS/NRAS/BRAF等基因突变状态， 仅限野生型。*单抗类药物3靶向治疗CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药1. 依维莫司 （mTOR抑制剂） 靶点：PIK3CA、PTEN、TSC1/22. 瑞格菲尼 （抗血管生成药物、BRAF V600）3. 舒尼替尼 （抗血管生成药物）4. 阿柏西普 （抗血管生成药物）*小分子类药物3靶向治疗*跨适应症药物：曲美替尼（Trametinib）适应症：与威罗非尼联用，治疗BRAF V600E/K突变的不能手术切术或转移性黑色 素瘤患者*临床实验阶段药物：安卓健（Antroquinonol），Ras蛋白抑制剂Ras基因突变结直肠癌-治疗难题4易感风险筛查遗传性结直肠癌*遗传性结直肠癌约占结直肠癌患者总数的10-15% ，主要是由遗传性肿瘤综合征引起。1

4、. Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC） MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM2. 家族性腺瘤样息肉病（FAP）APC 3. MUTYH 基因相关息肉病（MAP）MUTYH 4. 李-佛美尼综合症TP53 5. 黑斑息肉综合征（PJS）STK11（LKB1） 6. 幼年型息肉病综合征（JPS）SMAD4、BMPR1A 7. 多发性错构瘤综合征 PTEN4易感风险筛查*易感基因APC, BMPR1A, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2, EPCAM, TP53, PTEN, STK11, SMAD4, CHEK2, POLD1, POLE, GALNT12, BLM, GREM1 (来源于NCCN，均在FD-180产品检测基因范围内）4易感风险筛查*林奇综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占结直肠癌患者2-4% 一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，主要由错配修复基因（ mismatch repair gene，MMR）缺失引起(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、 EPCAM），hMLH1和hMSH

5、2突变约占检出的种系突变的90，hMSH6突变约占7 -10，hPMS2突变占不到5。*MMR基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起，其中MLH1和MSH2基因 突变占所有基因改变的90以上。MMR基因突变或启动子甲基化可导致MMR基因功 能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复，最 终引起广泛的MSI。Lynch 综合征Lynch 综合征的初步筛查*微卫星不稳定性(MSI)*免疫组化(IHC)*BRAF基因突变检测(BRAF体细胞突变者不大可能存在林奇综合征,可免于MMR基因检测。 如免疫组化结果显示MLH1蛋白不表达应检测BRAF基因。存在BRAF突变表 明MLH1表达下降是由体细胞MLH1基因启动子区域甲基化引起,而并非是通过 胚系突变而来）4易感风险筛查Lynch 综合征诊断性检测则包括对先证者的特异性MMR基因的DNA测序、MMR基因缺 失的多重连接探针扩增(MLPA)IHC 和MSI 检测原则IHC 和MSI 检测是评估个体罹患LS 风险的经典检测手段（无论是单独进 行还是联合检测），尤其是针对结肠癌和子宫内膜癌组织。超过90% 的LS

6、肿瘤表现为MSI-H（微卫星高度不稳定），和/或IHC 检测至少一个 错配修复蛋白表达缺失。不同于LS（是一种错配修复基因或EPCAM基因的遗传性突变），大约 10%-15%的散发性结肠癌由于MLH1 基因启动子的异常甲基化，也可以 表现为IHC 异常和MSI-H。突变体BRAF V600E在大多数散发性MSI CRC 中发现，并且在LS相关的CRC中很少发现。尽管IHC检测发现异常MLH1 蛋白增加了患者为LS 的可能性，但无法由此而确诊。只有那些发生胚系 突变的患者才是真正的Lynch 综合征。 4易感风险筛查Lynch 综合征IHC 检测是指对肿瘤组织进行染色，以检测LS 患者中已知4 个突变错配修复基 因的蛋白产物：MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2 基因的蛋白产物。 异常的检测结果往往显示至少1 个上述蛋白表达缺失，由此提示可能存在相关 基因的遗传性突变。IHC 检测发现的任意一个蛋白表达缺失均是明确指征进行 该相关基因的突变检测。 IHC 检测若出现MLH1 蛋白异常，需进一步检测是否存在BRAF 基因 V600E 突 变（或IHC 检测BRAF 蛋白）或与散发性

7、肿瘤相关的MLH1蛋白启动子高度甲基 化，如果后者检测为阴性，则要进一步进行基因突变检测（见LS-A 3-2）。具 有胚系突变的那些鉴定为LS。IHC 检测的假阴性率约5%-10%。*IHC检测4易感风险筛查Lynch 综合征免疫组化结果MMRMSIMLH1或MSH2蛋白缺失dMMRMSI-H正常的蛋白表达pMMRMSI-L/MSSdMMR：MMR基因缺失；pMMR：MMR基因正常；MSI-H ：高度微卫星不稳定；MSI-L：低度微卫星不稳定；MSS： 微卫星稳定。MMR蛋白免疫组化结果判读标准4易感风险筛查Lynch 综合征*MSI检测 微卫星不稳定性（MSI）是指DNA甲基化或者基因突 变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列插 入或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。 约15%的结直肠癌中存在MSI，主要是微卫星序列碱 基对的替换和移码突变。散发性肠癌中最常见的就是 hMLH1基因启动子区高甲基化，导致MSI的发生。肿瘤中的MSI-H（又称dMMR）是指在预先确定的微 卫星重复标记组中具有一定比例改变的肿瘤，丧失 MMR活性。其检测意义、运用和提示作用均与IHC 相 似

8、，尽管两者略有互补性。MSI的检查主要采用美国 国立癌症研究所推荐的的5个微卫星标记(D2S123、 D5S346、 D17S250 、BAT25和 BAT26)。 MSI 检测的假阴性率约5%-10%。4易感风险筛查Lynch 综合征MSI不稳定标记的比例阳性标记数 （Bethesda工作组）MSI-H 40% 2/5MSI-L 40%1/5MSS0%0/5*MSI分级标准4易感风险筛查PCR主要是检测DNA分子链上的MSI状态，国内通常对5个位点（NR-27、NR-24、NR-21、BAT -25和BAT-26）进行检测。MSI或IHC异常进一步检测4易感风险筛查Lynch 综合征4易感风险筛查*肿瘤检测策略适用于结直肠癌和子宫内膜癌*如果有明确的家族史或存在其他遗传性肿瘤综合征的特点（多发 结肠息肉），则对先证者进行进一步检测是必要的，或 者对家族中其他成员进行肿瘤检测。*IHC 和/或MSI 检测异常但是相关基因检测未发现胚系突变的个 体仍有可能是Lynch 综合征患者。越来越多的证据显示，多数此 类具有异常肿瘤而未发现胚系突变的个体存在成对的MMR 基因 体细胞突变/改变（关联性需进一步研究证实）。Lynch 综合征4易感风险筛查林奇综合征患癌风险4易感风险筛查*FD-180 /FD-Exome产品可以检测约85%左右的结直肠癌易感基 因的所有突变位点。（大概统计，以实际统计为准）Thanks！

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