中南大学-病理生理学--全身炎症反应综合征与多器官功能障碍

1、第十一章 全身炎症反应综合征与 多器官功能障碍 （SIRS and MODS）中南大学病理生理学教研室 张华莉第一节第一节 概述概述Heat Redness Swelling Pain Loss Of Func.慢性炎症蔓延扩散急性炎症痊愈Injury女，36岁，因烧伤入院，烧伤面积达85% （III度占60%），并有严重呼吸道烧伤。入院时 表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg。入院 后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情 好转。入院第28天发生创面感染（绿脓 杆菌）， 血压降至70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽 经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。 临床病例指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除， 反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。1. 败血症（sepsis）.多器官功能障碍综合征multiple organ dysfunction syndrome, MODS 在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病 时或在其复苏后，同时或相继出现两个或两个以上 原无功能障碍的器官损害，以致机体内环境的稳定 必须靠临床干预才能维持的综合征，称为MODS。是指感染或

2、非感染因素作用于机体而引起的一 种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。 败血症（sepsis）指由感染引起的全身炎症反应综合症。 . . 全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)SIRS with a presumed or confirmed infectious process败血症败血症SIRSSIRS感染感染重度重度败血症败血症Bacteremia重度败血症重度败血症MODSThe presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without interventionDeathSepsis with 1 sign of organ failure Cardiovascular (refractory hypotension) Renal Respiratory Hepatic Hematologic CNS Metabolic

3、acidosisShockShock感染、败血症、之间的关系4. 1991年ACCP/SCCM公布的SIRS临床诊断标准指标 诊断标准 体温38 或90次/min 呼吸20次/min或高通气使PaCO2 12,000/mm或10%（3）过度的炎症反应 耗氧量、通气量增加 、高血糖症、蛋白消 耗增多、负氮平衡以 及高乳酸血症等 高心输出量低外周血管阻力 多种炎症介质的 失控性释放 （1 1）持续高代谢）持续高代谢（2 2）高动力循环状态）高动力循环状态主要临床特征：5. SIRS的分期(2) 有限性全身炎症反应阶段(3) SIRS/CARS失衡阶段 杀死细菌，中和毒 素，清除坏死细胞 ，促进组织恢复 促炎和抗炎两种 力量基本持平， 促炎稍占上风 (1)(1) 局限性炎症反应阶段局限性炎症反应阶段代偿性抗炎反应综合征 （compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）指创伤、休克和感染等因素作用于机体 时，体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功 能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎 反应综合征。Initial insult Bac

4、teria. Viral traumaLocalPro-inflammatoryresponseLocalAnti-inflammatoryresponseSystemic spillover ofpro-inflammatory mediatorsSystemic spillover ofanti-inflammatory mediatorsSystemicReactionSIRS (pro-inflammatory ) CARS(anti-inflammatory )HomeostasisSIRS & CARSbalancedCardiovascular compromise （shock）SIRSpredominatesApoptosis(cell death)SIRSpredominatesOrgandysfunctionSIRS predominatesSuppression of the immunesystemCARSpredominates第二节第二节 全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征病因始动环节发病机制一、病因一、病因感染性因素感染性因素 非感染性因素非感染性因素

5、细菌其他真菌寄生虫病毒其他胰腺炎外伤烧伤感染败血症SIRS二 、始动环节1. 内毒素的全面启动作用CD14TLR4MyD88IRA KTOLLIPTRAF6MAPKKTAKpIKKpMAPKIBTNFIL-1单核巨噬细胞MD-2NFBCREBAP-1CREBAP-1NFBLBPLBPLPS2.器官血流量减少和再灌注损伤创伤、失血、休克器官血流减少组织缺血缺氧器官组织损伤复苏血液再灌注氧自由基氧自由基炎症介质3. 肠屏障功能受损及肠细菌移位细菌移位（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血1. 炎症细胞激活(activation of inflammatory cells )三、发病机制中性白细胞、单核-吞噬细胞、血小板、内皮细胞细胞变形、脱颗粒 分泌炎症介质 表达粘附分子炎症细胞激活2. 炎症介质泛滥 来源于细胞和血浆 通过受体介导发挥作用 可使靶细胞产生第二级炎症介质 一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有潜在的致损伤能力 炎症介质的特点:在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生 的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症 介质(inflammatory mediators)。炎症介质的种类细

6、胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO(1) 细胞因子泛滥细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节 细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创 伤愈合等小分子多肽的统称。 细胞因子都是蛋白质 主要由免疫细胞分泌 通过靶细胞上的高亲合性受体作用细胞因子按其功能分类 肿瘤坏死因子 白细胞介素 干扰素 集落刺激因子 转化生长因子- 家族 趋化因子 Tumor Necrosis Factor, TNFa P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（ 1900） W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗 Shear 从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的 LPS（ 1944 ） G.Algire 发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死 OMalley 发现LPS的作用是由一种血清因子（ tumor-negrotizing factor）介导 1985 被命名为肿瘤坏死因子 (TNF) 细胞来源:各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等启动瀑布式炎症级联反应 参与组织细胞损伤 激活凝血系统和补体系统 参与创伤后的高代谢TNFa启动

7、瀑布式炎症级联反应Complex IIntracellularExtracellularTNFR1D DD DD D D DD DTRADDR I P 1D DR I P 1D DTRAF2 TRAF2TNFaActivation ofNFBMAPKNucleusPNFBCREB AP-1促进炎症介 质的生成IntracellularExtracellularTNFR1D DD DD DcPLA2= Ca+ dependent cytosollic phospholipase A2cPLA2Activation of花生四烯酸 PhosphatidylcholincPLA2前列腺素类 白三烯类二十烷类 敏感的受体Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species (ROS)破坏线粒体膜TNFaTNFa参与组织细胞损伤 白介素1（interleukin 1, IL-1) IL1 & IL1 17Kd mw 主要由单核-巨 噬细胞产生 引起发热 激活巨噬细胞和 内皮细胞参与炎 症反应 干扰素(interferon, IF

8、N) 1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制 单核细胞分泌 IFN 成纤维细胞分泌 IFN 活化T细胞/NK细胞分泌IFN ( II 型)激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞抑制病毒复制 抑制细胞增生 参与免疫调节 抗肿瘤(I型) 其他的细胞因子细胞因子来源主要作用IL-2T淋巴细胞活化淋巴细胞、巨噬细胞IL-6巨噬细胞活化淋巴细胞和其他细胞IL-8巨噬细胞 趋化PMN类化学趋化因子广泛趋化PMN类化学趋化因子广泛趋化单核细胞细胞因子泛滥的机制炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO花生四烯酸白三烯类环加氧酶5-脂加氧酶前列腺素类血栓烷类Cell DamageCell Membrane Phospholipids（2）脂类炎症介质泛滥活化PMN 平滑肌收缩促进血小板聚集 血管收缩血管扩张 血管壁通透性增加血小板活化因子 (platelet activating factor, PAF) Modified phospholipid (C12-C18 fatty acid) 由多种

9、细胞产生 活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化和巨噬细胞分泌细胞因子；增加血管的通透性。 炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO内皮损害血管阻塞缺血水肿出血 血栓形成抗黏附分子单抗黏附聚集炎症 刺激中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制（3）粘附分子类表达增多炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO（4）氧自由基与NO次黄嘌呤 黄嘌呤 + H2O2 + O 2 尿酸+ H2O2 + O 2 O2O2黄嘌呤氧化酶OO2 2NADPHNADPH oxidaseoxidaseNADPHNADPHNADPNADP+ +n n e e u ut t r ro o p p h hi i l l细胞结构和功能损伤炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NOC3a C5aPMN（5）血浆源性炎症介质大量活化内毒素内皮细胞 靶细胞氧自由基溶酶体酶肥大细胞 嗜碱性粒细胞组胺扩张血管 增加血管通透性血管内皮细胞损伤组织损伤内、外源性凝血途径激活凝血酶 广泛的微血栓形成， 器官微循环障碍（二）促炎介质/抗炎介质平衡失调抗炎物质主要作用PGE2抑制免疫功能IL-4抑制巨噬细胞产生细胞因子IL-10抑制巨噬细胞产生细胞因子IL-13抑制巨噬细胞产生TNF、IL-1STNFR降低血中TNF浓度IL-1ra与IL-1同源，但无活性，可占据IL-1受体位置糖皮质激素抑制炎症介质的释放创伤、感染、休克、烧伤等细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化局限炎症足够的免疫反应全身过度反应炎症控制炎性细胞因子失控性释放组织、器官损伤MODS其他激发因素S

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