宫颈癌内科治疗规范与进展谢聪颖

1、宫颈癌内科治疗规范与进展宫颈癌内科治疗规范与进展 温州医科大学附属第一医院 谢聪颖 宫颈癌治疗选择 IA IB1 IB2 IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB 手术为主 放疗为主 包括近距离放疗, 加用同步顺铂 5FU 以铂类为基础的全身化疗 (+放疗局部控制) 宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展 主要内容 宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展 主要内容 宫颈癌同步放化疗基础 5项宫颈癌放化疗临床试验的死亡相对危险度项宫颈癌放化疗临床试验的死亡相对危险度 0.20.40.60.81GOG #85GOG #120 CisplatinGOG #120 Cis/5FU/HGOG #123SWOG #8797RTOG #9001相对危险度相对危险度90%可信区间可信区间宫颈癌放化疗 NIH临床公告临床公告, 2/99 放化疗始终能使生存获益 “对亍需要接受放疗的宫颈癌患者，需积极考虑放疗同时加用以顺铂为基础的同步化疗 ” 6项放化疗临床试验中死亡危险下降（1RR）(P Rose, JCO 2002) NCIC试验中，有统计学意义的受益机会丧失

2、多达试验中，有统计学意义的受益机会丧失多达39% 宫颈癌 放疗同时更多有效的化疗方案： 顺铂/紫杉醇 顺铂/吉西他滨 顺铂/西妥昔单抗 顺铂/拓朴替康 顺铂/贝伐单抗 Cox-2 抑制剂 宫颈癌放化疗未来方向 宫颈癌的放化疗 宫颈癌的化疗进展 宫颈癌的靶向治疗进展 主要内容 确立最佳铂类给药方案 寻找可延长生存的铂类联合方案 寻找铂类耐药后的最佳方案 GOG研究晚期宫颈癌的三个阶段 试验 药物 RR 中位生存期 GOG-26C (1983) CDDP 50 mg/m2 38% NA GOG-43 (1985) CDDP 50 mg/m2 21% 7.1 mo (n=497)* CDDP 100 mg/m2 31% 7.0 mo CDDP 20 mg/m2 x 5d 25% 6.1 mo GOG-64 (1989) 快速CDDP 18% 6.2 mo (n=331)* 24小时CDDP 18% 6.4 mo GOG-77 (1989) 卡 铂 15% 6.2 mo (n=394)* 异丙铂 11% 5.5 mo （一）确立最佳铂类给药方案 GOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势：高剂量

3、顺铂没有取得生存优势 GOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势 *J Clin Oncol. 1985 Aug;3(8):1079-85; * Gynecol Oncol 32(2): 198-202, 1989; *J Clin Oncol 7(10): 1462-1468, 1989. GOG-26C：顺铂单药：顺铂单药50 mg/m2取得取得38%的有效率的有效率 GOG-77：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势 研究 药物 RR 中位生存期 GOG-110 (1997) CDDP 18% 8.0 mo (n=454) * CDDP/MTL 21% 7.3 mo CDDP/IFEX 31% 8.3 mo GOG-149 (2002)CDDP/IFEX 32% 8.4 mo (n=287)* CDDP/IFEX/BLEO 31% 8.5 mo （二）寻找可延长生存的铂类联合方案 GOG-110：MTL或或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势 GOG-1

4、49：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势 *J Clin Oncol 15(1): 165-171, 1997.;* J Clin Oncol 20(7): 1832-37, 2002. 紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准， 那么紫杉醇联合顺铂用在宫颈癌呢？ GOG-169的试验设计 宫颈癌 IV期 复发性 难治性 方案 I 顺铂50 mg/m 方案 II 紫杉醇135 mg/m 顺铂50 mg/m Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119 GOG-169 生存数据 Moore DH et al. J Clin Oncol 2004, 22:3113-3119 紫杉醇顺铂在晚期宫颈癌紫杉醇顺铂在晚期宫颈癌 较较顺铂单顺铂单药药没有没有体现体现出生存的优势出生存的优势 紫杉醇联合卡铂对比紫杉醇联合顺铂治疗 转移性或复发性宫颈癌的III期临床研究 JCOG0505的试验设计 宫颈癌 IVB期 复发性 难治性 方案 I 紫杉醇135 mg/m 卡铂AUC 5 1h 方案 II 紫杉

5、醇135 mg/m 顺铂50 mg/m Kitagawa R et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2129-35. Results: OS 中位 OS TP：18.3月 TC：17.5月 PFS 中位PFS TP：6.9月 TC：6.2月 亚组分析 紫杉醇联合卡铂方案不劣于紫杉醇联合顺铂。 紫杉醇联合卡铂可以作为转移性或复发性宫颈癌的 标准治疗方案。 紫杉醇联合顺铂仍然是首选。 JCOG0505结果 拓朴替康联合顺铂对照顺铂单药 治疗晚期宫颈癌的III期临床试验 GOG-179 拓朴替康联合顺铂治疗晚期宫颈癌 Long HJ III, Bundy BN, Grendys EC Jr et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23:462633. 宫颈癌 IV 期

6、复发 持续存在 方案 I（CPT） 顺铂 50 mg/m,每隔3周重复疗程 方案II（CT） 拓朴替康 0.75 mg/m/d1-3, 顺铂 50 mg/m d1，每3周重复疗程 方案III MVAC，每4周重复疗程 随 机 化 *Long 等人(16) 承担GOG 179随机临床试验 ，在已有的MVAC方案氨甲蝶呤+长春碱+多柔比星+顺 铂或拓朴替康 联合顺铂方案（CT）治疗晚期宫颈癌的研究基础上， 比较上述两种方案不和顺铂单药方 案（CPT），以确定前者是否可以改善患者的生存率，同时也比较了丌同化疗方案的药物毒性及其对患 者生活质量(QOL)的影响 *治疗过程中MVAC组（n=63）出现4例治疗相关性死亡，该组关闭试验。 拓朴替康 顺铂 （N139） 顺铂单药 （N135） 完全缓解（CR） 14（10.4%） 4（3） 部分缓解（PR） 22（16.3%） 14（10） 总有效率*（RR） 36（26.7%） 16（13） GOG-179 治疗有效率 Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633 * P=0.004 拓朴替康顺铂 （

7、N=147） 顺铂单药 （N146） P值 中位无进展生 存时间 (PFS) 4.6月 2.9月 0.014 中位生存时间 (OS) 9.4月 6.5月 0.017 GOG-179 的OS Long HJ, et al. J Clin Oncol.2005;23:4626-4633 GOG-179 生存曲线 Long HJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633. By Treatment GroupBy Treatment Group Proportion Surviving 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Months on StudyMonths on Study 0 12 24 3 6 Rx GroupRx Group 生存生存 死亡死亡 CisplatinCisplatin 1717 129129 146146 总计总计 Cis+TopoCis+Topo 2929 118118 147147 Log rank P-value=0.033 (significance level was

8、 0.044 after adjusting for the interim analysis) The unadjusted hazard ratio was HR0.76 (95% CI, 0.59-0.98) 生存率 GOG-169同GOG-179比较 来自两个不同年代的试验 169 化放疗前* 179 过度到化放疗期间(先前经过顺铂治疗的病人占60) GOG 方案169 中位生存 CDDP 8.8 月 CDDP/紫杉醇 9.7 月 GOG 方案 179 中位生存 CDDP 6.5 月 CDDP/拓朴替康 9.4 月 *GOG 169 研究中的既往顺铂使用率相当低，这是由于该研究是在1997至1999年期间进行的，此时 美国国立肿瘤研究所（NCI）尚未推荐顺铂同放疗联合应用。 GOG-179丌良事件 血液学毒性明显血液学毒性明显 不增加非血液学毒性不增加非血液学毒性 拓朴替康 +顺铂 vs. 单药顺铂明显提高了生存。 （9.4月 VS 6.5月） 拓朴替康 +顺铂的血液学毒性高亍顺铂单药。 拓朴替康 +顺铂非血液学毒性和顺铂接近。 GOG-179 小结 Long III HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4626-4633. （三）寻找铂类耐药后的最佳方案 铂类耐药后的最佳方案是什么呢？ 初治 IVB 或复发/持续存 在的宫颈癌 可测量病灶 GOG 一般状况0-1 ANC1500/l 血小板100,000/l 血浆肌酐清除率1.5 mg/dl 没有CNS疾病 过去或现在没有侵袭性 肿瘤 不曾化疗过 (如果不是同 期放疗) 随 机 分 组 方案 1 紫杉醇 135 mg/m2 整个24小时，和 CDDP 50 mg/m2 每3周重复，共6周期 方案 2 Vinorelbine 30 mg/m2 IV团注第1天和第8天，和 CDDP 50 mg/m2 IV 第1天， q 3 wks，6周期 所有方案 生活质量评估: 基础 2周前 5周前 进入研究后9月 方案 3 Gemcitabine 1000 mg/m2 IV第1天和第8天，和 CDDP 50 mg/m2 IV第1天， q 3 wks，6 周期 方案 4 拓朴替康 0.75 mg/m

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