个体化医学检测实验室规范化管理(简)

1、个体化医学检测实验室个体化医学检测实验室 规范化管理规范化管理 李金明 国家卫生计生委临床检验中心 “个体化医学”全面定义“个体化医学”全面定义 个体化医学是根据每个病人的个体特征制定相应的治疗策 略的医学，但并不意味着对每个病人都准备一套药物或设 立一套医疗设备，而是根据病人对特定疾病的易感性以及根据病人对特定疾病的易感性以及 对特定治疗的应答程度进行分类治疗对特定治疗的应答程度进行分类治疗，使得预防或治疗性 的干预措施能集中于确定会受益的人群，从而为那些不会 受益的人群节省医疗开支并减少药物的副反应，该定义强 调了人人是个体化医学的立足之本立足之本。 2008年，美国总统科学与技术顾问委员会（年，美国总统科学与技术顾问委员会（the Presidents Council of Advisors on Science and Technology, PCAST）提出了一个全面的定义）提出了一个全面的定义 个体化医学的支柱 全 基 因 组 分 析 蛋 白 质 组 学 代 谢 组 学 BMC Med Inform Decis Mak, 2009, 9: 17. 个体化医学检测个体化医学检

2、测 主要是指利用个体基因型或基因表达谱信息在分子水平上做出临床诊断，从而增加诊断的准确性并根据患者的遗传特征选择合适的治疗方法。 Spang R. Biosilico, 2003, 1, 64-68. 个体化医学检测个体化医学检测 个体化医学检测，是指通过检测基因基因及其结构 改变、表达表达和代谢变化代谢变化等，对疾病进行预测预测、 诊断诊断、治疗决策治疗决策和监测监测的临床检测技术。 -“个体化医学检测实验室管理办法”（定稿） 个体化医学检测结果的意义个体化医学检测结果的意义 通俗地讲，就是决定特定的治疗药物或方法治疗药物或方法是是 否能用否能用或用多用少用多用少 临床分子诊断技术发展历程：几个里程碑临床分子诊断技术发展历程：几个里程碑 1953年:DNA双股螺旋的发现双股螺旋的发现 1963年:放射免疫测定技术 19721977年:重组DNA技术、核酸测序方法核酸测序方法 1983年年:PCR测定技术测定技术 1991-1993年:实时荧光PCR技术和芯片技术 2003年：人类基因组计划基本完成。后基因组的 功能基因组研究，药物基因组学 2007年- 新一代高通量测序技术新一代高通

3、量测序技术 分子诊断的概念分子诊断的概念 采用分子生物学方法（基因扩增、测序、杂交、蛋白质组分析、代谢组学分析等）检测患者体内特定遗传物质特定遗传物质的结构结构或表达水平的变化表达水平的变化而做出的诊断。分子诊断的靶标靶标包括DNA、RNA、蛋白质蛋白质和和小分子代谢物小分子代谢物。 诊断医学 70%以上信息以上信息 来自实验室来自实验室 诊断 监测 预后 预测 分子诊断分子诊断是整个 检验医学领域内 发展最快、最有 活力的，在疾病 的诊断和治疗中 往往有决定性作 用！ 分子诊断分子诊断对 检验医学的 划时代意义！ 个体化医疗 （personalized medicine) 精准医疗 （precision medicine） 移动医疗 数字医疗 目前国内的临床分子诊断现状目前国内的临床分子诊断现状 绝大部分用于病原体核酸检测 较少部分用于遗传病的产前诊断 个体化用药的分子诊断个体化用药的分子诊断正在兴起 个体化诊疗：基因多态性的意义个体化诊疗：基因多态性的意义 对人类基因单核苷酸多态性（SNP）的研究揭示了不同个体对同一药 物的可能有不同的药物疗效和用量。 如果编码药物代谢酶（如细胞色

4、素P450）的基因（如CYP2D6等）发 生非同义突变，造成酶活性酶活性的差异，则机体对相应药物的代谢能力就 会出现不同，进而决定了特定个体的能否使用特定药物及其用量。 CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP2D6 CYP2D6 个体化诊疗：靶向治疗个体化诊疗：靶向治疗 对“信号传导通路”（Signal Transduction Pathway）的 研究，出现了“靶向治疗”的概念和药物，而药物疗效又 与通路中相应基因突变与否有关。 检测基因检测基因 相关疾病相关疾病 相关药物相关药物 EGFR 肺癌、恶性胶质瘤 西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、帕尼单抗、拉帕替尼西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、帕尼单抗、拉帕替尼 BRAF 黑色素瘤、结直肠癌 韦罗非尼韦罗非尼 BCR-ABL 慢性粒细胞性白血病 伊马替尼伊马替尼 KRAS 肺癌、结直肠癌 西妥昔单抗、帕尼单抗西妥昔单抗、帕尼单抗 CYP2D6 精神类疾病 阿立哌唑、托莫西汀、卡马西平、硫醚嗪、三甲丙咪嗪、苯妥英、奋乃静、帕罗西汀、万拉法辛、氯氮阿立哌唑、托莫西汀、卡马西平、硫醚嗪、三甲丙咪嗪、苯妥英、奋乃静、帕罗西汀、万拉法辛、氯氮

5、卓、阿米替林、哌咪清、西酞普兰、氯丙咪嗪、地昔帕明、利培酮、氯氮平、普罗替林、伊潘立酮、丙卓、阿米替林、哌咪清、西酞普兰、氯丙咪嗪、地昔帕明、利培酮、氯氮平、普罗替林、伊潘立酮、丙咪嗪、莫达非尼、多虑平、氟西汀、奥氮平、奈法唑酮、氟伏沙明、去甲替林咪嗪、莫达非尼、多虑平、氟西汀、奥氮平、奈法唑酮、氟伏沙明、去甲替林 镇痛 可待因、曲马多、对乙酰氨基酚可待因、曲马多、对乙酰氨基酚 神经系统疾病 右美沙芬、奎尼丁、加兰他敏、四苯喹嗪右美沙芬、奎尼丁、加兰他敏、四苯喹嗪 心血管系统疾病 普罗帕酮、普萘洛尔普罗帕酮、普萘洛尔 抗真菌 特比萘芬特比萘芬 生殖泌尿系统疾病 托特罗定托特罗定 HLA-B*5701 抗病毒 阿巴卡韦阿巴卡韦 PML/RAR 肿瘤 三氧化二砷三氧化二砷 G6PD 抗感染 氯喹氯喹 皮肤病及牙科疾病 氨苯砜氨苯砜 肿瘤 拉布立酶拉布立酶 TPMT 肿瘤 顺铂、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤顺铂、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤 风湿病 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 CYP2C19 肌肉骨骼疾病 卡利普多卡利普多 精神类疾病 西酞普兰、安定西酞普兰、安定 神经系统疾病 氯巴占氯巴占 心血管系统疾病 克拉匹多、普

6、拉格雷、替格瑞洛克拉匹多、普拉格雷、替格瑞洛 胃肠道疾病 右兰索拉唑、艾美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑右兰索拉唑、艾美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑 生殖系统疾病 曲螺酮、乙炔雌二醇曲螺酮、乙炔雌二醇 抗真菌 伏立康唑伏立康唑 CYP2C9 镇痛 塞来昔布塞来昔布 风湿病 氟比洛芬酯氟比洛芬酯 血液病 华法林华法林 FDA推荐的常见疾病的检测基因与其相对应的治疗药物（一）推荐的常见疾病的检测基因与其相对应的治疗药物（一） 检测基因检测基因 相关疾病相关疾病 相关药物相关药物 IL28B 抗病毒抗病毒 波西普韦、聚乙二醇化干扰素波西普韦、聚乙二醇化干扰素-2b、特拉匹韦、特拉匹韦 CD30 霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤 Brentuximab vedotin(SGN-35) DPD 肿瘤肿瘤 卡培他滨卡培他滨 HLA-B*1502 神经系统疾病神经系统疾病 卡马西平、苯妥英卡马西平、苯妥英 HLA-B*5701 超敏反应（超敏反应（HIV病人）病人） 阿巴卡韦阿巴卡韦 HER2/NEU 乳腺癌乳腺癌 依维莫司、拉帕替尼、帕尼珠单抗、曲妥珠单抗

7、依维莫司、拉帕替尼、帕尼珠单抗、曲妥珠单抗 C-Kit 骨肠间质瘤骨肠间质瘤 伊马替尼、舒尼替尼伊马替尼、舒尼替尼 Ph染色体染色体 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 白消安、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼白消安、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼 Rh基因型基因型 泌尿生殖系统疾病泌尿生殖系统疾病 克罗米芬克罗米芬 ALK 肺癌、淋巴瘤肺癌、淋巴瘤 可唑替尼可唑替尼 CD25 肿瘤肿瘤 地尼白介素地尼白介素 CYP1A2 胃肠道疾病胃肠道疾病 右兰索拉唑右兰索拉唑 PDGFR 肿瘤肿瘤 伊马替尼伊马替尼 UGT1A1 慢性支气管阻塞病慢性支气管阻塞病 茚达特罗茚达特罗 结肠癌结肠癌 伊立替康伊立替康 NAT1 and NAT2 心血管系统疾病心血管系统疾病 异山梨醇、肼屈嗪异山梨醇、肼屈嗪 抗感染抗感染 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 CFTR(G551D) 肺部疾病肺部疾病 秦铭泽秦铭泽 5号染色体长臂号染色体长臂 脊髓增生异常综合征脊髓增生异常综合征 来那度胺来那度胺 CCR5 AIDS 马拉韦罗马拉韦罗 HGPRT 移植移植 霉酚酸霉酚酸 APOE2 代谢及内分泌系统

8、疾病代谢及内分泌系统疾病 普伐他汀普伐他汀 UCD(NAGS; 胃肠道疾病胃肠道疾病 苯乙酸钠、苯甲酸钠、苯丁酸钠苯乙酸钠、苯甲酸钠、苯丁酸钠 CPS;ASS;OTC;ASL;ARG) 精神类疾病精神类疾病 丙戊酸丙戊酸 CD20 肿瘤肿瘤 妥昔单抗妥昔单抗 DPD 皮肤病及牙科疾病皮肤病及牙科疾病 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 VKORC1 血液病血液病 华法林华法林 FDA推荐的常见疾病的检测基因与其相对应的治疗药物（二）推荐的常见疾病的检测基因与其相对应的治疗药物（二） 目前个体化医学检测的常用方法及特点目前个体化医学检测的常用方法及特点 方法方法 实时荧光实时荧光PCR方法方法(扩增阻碍突变系统法（Amplification Refractory Mutation System，ARMS）、PCR-高分辨溶点曲线分析（HRM）) PCR-杂交法（膜上、芯片基因芯片 、乳胶颗粒Luminex） PCR-Sanger测序 PCR-焦磷酸测序 新一代高通量测序 PCR-SSCP、RFLP、dHPLC等 荧光原位杂交 免疫组化 质量管理的发展质量管理的发展 经验管理 质量检验管理 统计质量管理 全

9、面质量管理（ISO9000、17025、15189） 标准化+全面质量管理 实验室质量管理体系的建立 质量手册 质量体系程序文件 标准操作程序 (相关记录表格) 质量管理的内涵 写你所做的 做你所写的 记录你已做的 分析你已做的 看得见的 看不见的 国内回顾国内回顾 1990年：PCR技术在国内开始用于 临床检测 1990年代中期：假阳性？（假阴 性？） 国内回顾国内回顾 1996年：卫生部科研课题 1998年3月20日： 50% by MALDI-TOF- MS. For DNA sequencing, the percentage of mutant KRAS alleles should be at least 10% 15% 16 . In this context, we concluded that the KRAS mutation abundance in PT samples should be higher than the detection limits for all methods. The PT results suggest that only 55.6% of laborato- ries are capable of correctly identifying all KRAS muta- tions. Under normal conditions, false-negative results may occur due to low sensitivity for the chosen analytical method. In this study, a few false-negative results (3.0%) were reported for specimens with the percentage of mutant KRAS alleles 50%; these results were generated by ARMS, Sanger sequencing, pyrosequencing, MA

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