质量风险管理应用探讨

1、质量风险管理应用探讨赵俭1，刘敏，曹志芳，任丽勤，刘珂（河北华日药业有限公司，河北 石家庄 052165） 摘要：摘要：欧盟新修订的“GMP 指南”将质量风险引入药品 GMP 管理范畴。新修订的 “GMP 指南”将于 7 月 1 日生效。 该指南的修订对我国药品生产企业在生产过程 中的药品质量风险管理提出了新的挑战。本文从风险管理定义、风险管理的概述、 风险管理在企业中的应用等几个方面结合实际操作进行探讨。供大家参考。关关键词键词：质量；风险管理；制药； Discussion on the Application of Quality Risk Management ZHAO Jian 1, Liu min， ，Cao zhi fang， ， Ren li qin， ， Liu ke HeBei Huari Pharmaceutical Co., Ltd（ （HeBei Shijiazhuang 052165， ，china） ）Abstract: Quality risk is introduced to medicine GMP management in the revised

2、EU GMP, which will come in to effect on July, 1, 2008. The revision brings a new challenge for the quality risk management during medicine manufacturing process for chinese pharmacy enterprises.this paper discusses the definition, general situation, application and other aspects of risk management, together with the actual examples. Key Words: quality；Risk Management; Pharmaceuticals 风险无处不在，风险管理的理念已经被有效的运用到经济和政治管理的众多领域和部门中，如金融、保险、职业安全、公共健康和药物警戒等。虽然质量风险管理在现今的医药工业领域里已有所应用,但仍有局限性,尚未充分发挥风险管理所起的作用。质量

3、体系在医药工业中的重要性毋庸置疑,而质量风险管理显然正在成为一个有效的质量体系的重要组成部分。1欧盟官方网站发布的新修订的“GMP指南”，其最大变化就是是将质量风险引入其中（Implementation of ICH Q9 guideline as GMP Annex 20）。欧盟引入质量风险管理对国内制药企业是一新的挑战，应该引起我国相关企业的关注。尤其是在出口产品中加强质量风险控制已是大势所趋 。 在此感谢灰瑞公司在风险管理中对理念的引导及分析方法的技术支持。 1. 定定义义风险： Risk危害发生的可能性及其严重性的组合。产品生命周期：Product Lifecycle一个产品从初期研发,批准上市前后,直到产品终止的所有阶段。质量风险管理：Quality Risk Management贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估,控制,通报和回顾的系统化过程。12.质质量量风险风险管理概述管理概述 实施风险评估的目的及最终结果就是寻找生产及质量管理中的最薄弱的环 节，使其不再是问题所在。必须认识到,只有在整个产品生命周期中保持质量的稳 定,才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各阶段

4、均保持与其在临床作者简介：赵俭 女 执业药师 制药企业质量控制 13131159936研究阶段一致.通过在产品研发和生产过程中对潜在的质量问题实施前瞻性的识 别和控制手段,有效的质量风险管理方法可以进一步确保患者使用到高质量的产 品. 1 质量风险管理可应用于产品初期的研究开发阶段、临床前的安全评估、临床阶段的有效性评价、上市阶段的申报审批，生产及销售阶段监督管理等的评价过程中。质量风险管理要建立在对产品、工艺、质量及其影响因素的深刻理解基础上，建立在“质量源于设计”的过程中 。应该避免出现产品设计中参数控制时间不足的高风险、产品申报中安全性有效性数据不足够的高风险、生产中工艺参数不明确 或无控制的高风险等问题的发生。符合法规要求同时适合公司需求的质量风险管理程序是实现有效、高效生产操作的有利工具。质量风险管理的应用，使得在控制、交流与审核的系统过程中具有前瞻性，能更好地理解决策制定过程。因此，为确保质量风险管理的成功应用，必须有一个综合设计和正确实施的系统，建立适合公司的风险管理程序模式。风险管理通常包括风险评估、风险控制和风险审查三个阶段。 风险评估内 容包括风险识别、风险分析、风

5、险评价三部分，企业应针对不同的风险背景及风险问题展开相应的信息收集、列表分类归纳总结及系统评估各项风险的风险等 级。风险评估完成后针对评估结果并结合法规要求、企业现状及历史情况，依据 不同企业的复杂性及工艺、产品的复杂性的不同等因素综合分析后采取合适的 风险控制措施。在风险控制措施实施前，应评估采取措施的有效性及措施实施后 是否引入新的质量风险，重新评价风险系数及等级，以判定获得的风险降低程度 是否企业可接受的范围内，否则重新展开风险控制措施的研究。若采取的风险控 制措施将风险系数等级降低至低风险的可接受范围内，则整理相关的资料建立 相应的变更控制程序，形成书面的文件。完成质量风险的通报。定期对质量风险 进行回顾。 质量风险管理很多是通过经验积累和多部门协作完成的。 对于不同的风险 评估团队之间获得风险管理的信息不同，不同的风险参与者对风险的潜在危害、 对危害出现的可能性及危害的严重性有不同的认识。因此，在风险评估中，应有 多方面的多专业的团队的合作。在组建风险评估小组的同时应鼓励公开、透明、 科学决策，赢得各方面的信任及支持。风险评估过程中应充分进行知识及资源的 共享，逐渐在公司内部

6、形成主动控制风险的氛围。 3.企企业业中中质质量量风险风险管理的管理的应应用用 （以无菌工（以无菌工艺艺控制控制产产品内毒素品内毒素为为例穿插介例穿插介绍绍） ）3.1 质量风险评估小组的建立在成立评估小组之初，应编制公司内部质量风险评估的标准作业规程。确定风险评估的目的、范围、任务职责及工作流程、参考依据等内容。依据既定的风险评估标准要求进行信息收集及背景资料的整理,明确组织机构、职责分工、工作计划、工作流程及预期达到的目标。例如：某产品出现多批产品内毒素超出可接受水平，产品放行存在的潜在的质量风险.由于生产过程中引入内毒素的因素较多.建立由生产、设备、质量控制、质量保证、微生物、验证专家组成的跨部门多专业组成的项目组实施风险评估。填写基础信息表格。3.2 风险识别 风险识别（Risk Identification）是依据风险提问或问题描述,系统的使用信息来鉴定潜在危害源。1此阶段从风险发生的可能性及发生后产生后果严重性考虑 。现场审查生产工艺、贮存条件、测定方法等相关内容。小组讨论，由不同专业分别分析风险发生的可能性及产生后果的严重性。例如：依据工艺规程确定影响产品内毒素负荷量的关

7、键工艺控制点:原料内毒素负荷量、工艺过程的去除的有效性、工艺时间是否超时、内毒素去除后可能的污染、工艺用水的内毒素负荷量、包装材料的内毒素、工器具的内毒素去除有效性、监测方法的评价、培训、记录操作、原辅料放行程序、供应商的审计评价、是否返工等详细分析。针对识别内容及项目分类填写风险识别表格，评估过程填写相应的记录3.3 风险分析针对识别出的风险项目进行分析讨论。此阶段可凭借经验及历史情况定性分析也可定量分析。严重性、发生率、控制能水平分值相乘得出风险等级系数。例如：小组针对影响内毒素控制水平的每项潜在的可能性及严重性、控制概率进行分析讨论，分析各项影响因素的风险程度，分别填写分析表。小组针对识别出的各项控制点结合实际操作逐一分析产生后果对质量、安全及人类健康影响的程度。将所得出的风险排序。表 1 风险评价2 评价分值严重性评价分值发生率评价分值检测概率 10死亡10基本确定10不可能 9生命垂危9非常高9渺茫 8永久伤害8高8非常微小 7严重伤害7较高7微小 6暂时伤害6中等6低 5受伤5低5中等 4不满意4微小4较高 3不方便3非常微小3高 2没注意2渺茫2非常高 1没影响1基本不可

8、能1实质上确定3.4 风险评价风险评价（Risk Evaluation ）是用定性或定量的方法,将评估的风险与既定的风险标准进行比较,以确定风险的显著性。1针对风险分析中涉及项目问题发生的可能性、严重性、控制水平逐一计算风险系数。针对确定的风险危险性分级:低风险、中等风险、高风险指数标准确定主要风险。例如：由于内毒素超标会对病人的健康造成直接和严重的影响。小组评级发现：由于进厂原辅料内毒素没有进厂控制，对供应商的标准也此项要求，没有原辅料的内毒素的控制方法及相关验证，故原辅料内毒素负荷量及方法控制风险系数为高风险，其他项目属于可接受风险水平。3.5 风险控制风险控制（Risk Control ）是指实施风险管理决策的行为。1风险控制的目的是要降低风险发生的可能性及发生后影响程度的降低。此阶段针对风险评估的结果，对风险控制不足的项目重新制定控制措施。首先应评估现有风险是否有控制措施,现有的控制措施是否足够降低风险发生的可能性及严重性的程度.要针对风险的大小结合现有资源的基础上充分考虑利益-成本的关系并进行相关分析，制定合理的风险控制措施.在制定风险控制的过程中,可能会引入新的风险,因此可

9、能需要展开新的风险评价程序。例如：针对内毒素原辅料的控制，小组评估控制供应商的供货质量的稳定性及开发原辅料的监控方法并进行验证是风险控制的最佳选择。小组人员组织实施。3.6 风险降低及接受通过风险控制措施的实施，重新进行风险等级系数的计算，判定风险是否降低。针对公司实际可承受能力判定风险是否可接受。例如：对进厂原辅料供应商进行审计，对其工艺控制路线、工艺时间、仓储条件等检查并提出制约内毒素水平的关键控制点，要求其进行严格控制，同时评估供应商的工艺稳定性。经过重新评估危险性为中高级风险，小组决定不接受风险并采取措施增加控制水平。因此，建议增加新技术和持续监控的手段。供应商整改过程中小组对自主开发的内毒素测定方法及验证方案进行审核修订，增加对内毒素监控。相关工作均记录在案。通过这些控制，原辅料的内毒素水平及供应商的控制水平得以控制并提高，由原辅料及控制方法导致内毒素超标发生的风险系数减少到“低”风险等级。小组接受风险。3.7 风险通报 风险通报（Risk Communication ）是指在决策者和其他利益关系者之间关于风险和风险管理方面信息的交换或共享。1将已经识别的高风险、建议、实施操作和剩余风险进行总结，形成书面文件提交相关管理部门审核和批准。保留风险评估文件。3.8风险回顾风险回顾是指在风险管理过程中,考虑新的知识和经验的一个步骤 1。风险管理应是动态的质量管理过程。为确保管理的时效性，应该建立定期的实施风险管理回顾的制度。针对变更后的信息进行追踪调查、分析、评价。在规定一段时间后进行审查以确保改进后的操作可有效减少风险，并且没有为工艺引入新的风险。3.9 风险评估报告的编写 风险评估报告应该包括所有小组展开活动的内容及环节。报告内容应包括（但不限于）: 风险评价标准及要求、背景描述、相关知识信息收集、生产工艺过程简述、关键设备设施描述、关键控制点说明、批量控制、包装形式、所涉及的分析方法的阐释、异常时的应急处理及风险评价、再评价等内容。4. 结语结语质量风险管理的推广是基于对质量风险管理的正确理解，并要将其理念应用于实际过程控制中，判定风险是否处于可接受的中低风险水平，否则应该及时进行风险预警处理并制定相应的风险控制措施将质量隐患扼杀于萌芽状态，避免质量损失及浪费。近期 ICH 还推出的

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