（优质医学）分布容积血浆蛋白结合率

1、血液透析与药物Hemodialysis and drug administration,1,概 述,终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗，因此，有必要了解透析过程对这些药物清除的影响。 这就涉及到如下问题： 1）终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？a，肾衰后药物如何调整？b，血透后又如何调整？ 2）哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？,2,血液净化对药物清除的影响因素,血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除途径 、药物分布容积 、蛋白结合率 、药物分子量及电荷 、透析膜/滤膜的性质 等 血液透析、腹膜透析、连续动静脉血液滤过对药物的清除的实际效应是难于预测的。 同时，药物清除的整体效应，又要考虑的因素更多，如残余肾功能等,3,药物的清除途径（一）,体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径； 体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。 ClT=ClR +ClNR +ClEC (式中ClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外途径对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。 肾清除分数或百分比(%) ClR/ ClT 体外清除

2、分数或百分比(%) ClEC / ClT,4,药物的清除途径（二）,概念1：在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比30% )时,血透患者在使用该药物时必须调整。 例如：培氟沙星的肾清除占10 无需调整,肝脏清除 90,肾脏清除 10,5,药物的分布容积,药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd,L/Kg=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L） 概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大（0.7L/Kg)，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多，假如一个药物在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。 例如：地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度以ug计，因此，血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量 提示：脂溶性高分布容积高（0.7)清除率低,6,组织 19克,血浆 1克,分布容积 药物剂量/血浆浓度,分布容积 大,血透清除效果差,脂溶性高的药物（地高辛），组织内

3、量多，血中量少， 分布容积大，血透清除效果差,7,组织 1克,血浆 19克,分布容积 药物剂量/血浆浓度,分布容积 小,血透清除效果好,水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多， 分布容积小，血透清除效果好,8,分子量、电荷及蛋白结合率（一）,药物分子量、电荷及蛋白结合率对药物的清除有影响 其中，药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式 概念1：当药物以对流方式（血滤）转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关；当药物是以弥散方式转运时，药物的清除与分子量大小呈反比。 大部分药物的分子量小于1500道尔顿，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响。,9,力量,血液侧,对流方式（血滤）,血液侧,弥散方式（血透）,透析液,10,分子量、电荷及蛋白结合率（二）,由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。 概念2：尽管庆大霉素与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留 药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除,11,分

4、子量、电荷及蛋白结合率（三）,概念3：一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。 药物与蛋白质的结合率（不固定）的影响因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等,12,分子量、电荷及蛋白结合率（四）,概念4：如果一个小分子量药物，分布容积小，70的蛋白结合率，那么大约有蛋白结合率 分子量,13,透析膜/滤膜的性质,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素 膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素） 通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。,14,血流量、透析液流量及超滤量,概念1：在一定范围内，随着血流量、透析液流量的提高，水溶性和游离型药物的清除量将增加。在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。,15,小 结,一般查询药物表格时，会提供如下数据： 肾清除百分比、分布容积、血浆蛋白结合率、分子量、半衰期等 一般认为： 1）正常情况下，肾清除百分比大于3

5、0的药物应该考虑体外清除的临床意义； 也就是说：当30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量 2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少； 也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物还是维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。 3）血浆蛋白结合率大于80，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。 也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物还是维持减量,16,不同血液净化方式对药物的清除异同,血液透析（HD）对药物的清除 腹膜透析（PD）对药物的清除 连续性肾脏替代治疗（CRRT）对药物的清除 血液灌流对药物的清除,17,HD对药物的清除（一）,精确估价血透对药物的排除作用： 实际测定的方法（最精确）：下列公式计算病人在接受血透时的血透清除率（CLHD）： CLHD = Qb（CACv）/CA Qb为血液速率，CA为“动脉端”的药物浓度；Cv为“静脉端”的药物浓度,18,HD对药物的清除（二）,HD患者常用药物的使用（无需调整） 阿普唑仑、氨氯地平、胺碘酮、螺内酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛尔、非洛地平、法莫替丁、多虑平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黄毒甙、安定、

6、秋水仙碱、西米替丁、倍他洛尔、苯那普利,19,PD对药物的清除（一）,通常药物从腹膜的毛细血管腔顺浓梯度以弥散方式进入腹腔，并得以清除，其速率较为缓慢，且不完全。 腹膜清除率与相对分子量呈半对数反比关系 腹膜透析与血液透析药物清除作用相一致，但不尽相同； 例如： 1）与HD相比，腹膜透析清除蛋白结合率高的药物效果优于HD； 2）而标准HD一次通常可清除氨基糖甙类抗生素的2/3负荷量，而行PD24小时只能清除负荷量的1/4,20,PD对药物的清除（二）,腹透时，药物清除的影响因素：腹膜血流速率、透析液流速、停留时间和交换数量 大多数口服或静脉所用药物经腹透清除较少，主要是由于持续性腹膜透析时腹透液的流速低 影响HD清除的药物特性同样也影响腹透清除 腹腔给药进入血循环很显著（反方向入血），因为，腹腔分布容积较小，结合药物的蛋白质也较少的缘故药物经腹腔入血易，PD清除难,21,CRRT对药物的清除（一）,连续静脉静脉血液滤过（CVVH）通过对流方式清除溶质或药物 在清除大分子物质时，对流过程比常规血透中被动弥散更有效,22,CRRT对药物的清除（二）,CVVH对溶质清除的影响因素：超滤速率、

7、膜表面积和膜滤过系数 另外，由于滤过膜允许相对分子量低于30，000道尔顿的溶质通过，因此，对于大多数小于1500道尔顿的药物而言,CVVH对药物的清除不受分子量的影响 相反，CRRT对药物的清除与药物的分布容积和蛋白结合率有关,23,CRRT对药物的清除（三）,临床上常根据实测的血清药物浓度或公式来计算需补充的药物剂量 药物的丢失量药物血浆浓度药物未结合分数（ ）超滤率 筛选系数（S）为超滤液中药物浓度/血浆浓度的比值，反映了CRRT对药物的清除能力；0代表药物完全不通过，1代表药物可自由通过 S=2UF/(A+V) UF为超滤液中药物浓度；A为动脉端血浆药物浓度；V为静脉端血浆浓度,24,血液灌注对药物的清除,主要用于清除脂溶性药物、大分子药物及蛋白结合率高的药物 血液灌流并不用作为肾替代治疗；只用于药物过量的治疗 血液灌流对药物清除的影响因素： 1）吸附剂对药物的亲和力 2）血液流经吸附剂的速率 3）药物从外周组织到血液达到平衡的速率,25,举例说明(一）,根据药物的整体清除来调整药物的剂量（最为精确，适用于HD、CAPD、CRRT） 给予药物的剂量=差异浓度分布容积体重（Kg）

8、 其中，差异浓度=理想浓度（峰浓度）现有浓度（谷浓度） 例1：妥布霉素的负荷剂量的计算，Vd=0.23L/Kg,理想浓度=6mg/L,现有浓度=0mg/L,负荷剂量=(6-0)0.23 体重=1.4体重 例2：妥布霉素的维持剂量，现有浓度=2mg/L,给予剂量=(6-2)0.23体重=0.92体重,26,举例说明(二）,药物的调整应建立在实际药物浓度检测的基础上，而临床上常常根据现有资料。 无据可查时，可根据药物的蛋白结合率等参数来推算；当Vd0.6/0.7或药物的蛋白结合率80%,表明药物清除很少,27,Thanks!,28,肾功能不全病人用药调整方法（一）,按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量 肾功能 Ccr（ml/min） 4060 1040 10 Scr（mol/L） 177 177884 884 Bun（mmol/L） 7.1 7.721.4 21.4 药物用量 正常量的 75%100% 50%75% 25%50%,29,肾功能不全病人用药调整方法（二）,应用病人血清肌酐值（Scr）推算的公式 ： 减量法的药物剂量计算公式: 病人所需药物剂量 =正常人剂量/病人Scr（mg/dl） 解释： 而药物半衰期 = 血肌酐值3 式（2） 正常人血肌酐值为1mg/dl 式（3） 将、式代入式后即可得： 患者所需药物剂量=正常人剂量 正常人剂量 正常人剂量/病人Scr（mg/dl）,患者剂量,正常人剂量,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,1mg/dl3,病人Scr（mg/dl）3,30,肾功能不全病人用药调整方法（三）,延长间期法的用药间期计算公式: 病人用药间期 = 正常人用药间期 病人血肌酐值,31,肾功能不全病人用药调整方法（四）,举例: 某一患者：其血肌酐为：442 umol/L(5mg/dl) 先锋霉素 肾功能正常时用量：1.02.0g q6h 应用减量法：0.20.4g q6h 应用延长间期法：1.02.0g q30h,32,肾功能不全病人用药调整方法（五）,应用肾衰药物诺模图（Renal failure drug nomogram）调节用药方案 直接应用肾功能衰竭药物剂量调节表 调节用药,33,

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