药品生产质量文件管理检查要点指南

1、药品生产质量文件管理检查要点指南一、概述良好的文件系统是质量保证体系的基本要求，它涉及cGMP的各个方面。文件系统的目的在于明确所有物料的质量标准、生产和控制方法，保证所有有关的人员都能够确切了解何时、何地及如何完成各自的工作职责，以确保药品放行责任人完全掌握药品是否能够发放上市的必要信息，或者确保有可追溯的记录，便于调查处理。文件系统应确保有足够的资料，用于验证、审查回顾和统计分析。文件的设计和使用应由企业自行决定。文件的基本要求是要保证文件内容与企业生产实际的适宜性、一致性，避免文件与企业实际“两层皮”状态。2010年修订GMP强化了文件的管理，目的在于保证文件的合法性、权威性、系统性、有效性。与1998年修订GMP相比规范了文件体系的管理，增加指导性和可操作性，由1998年修订GMP的文件、记录管理等九条内容增加为三十九条。主要变化体现在将记录管理纳入到文件管理的范畴；细化文件控制相关内容，增加了防止误用、定期评审的管理要求；将有关批生产记录管理的要求扩展到所有相关生产质量管理所涉及的记录管理，并增加了记录的保存、电子记录管理等相关要求；细化了质量标准、工艺规程、批生产和批包装记

2、录等文件的编制要求、编制内容。本章主要内容包括文件的具体要求、质量标准、处方与工艺规程、批生产记录、批包装记录、文件控制更求、记录管理要求。二、检查要点(一)原则第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 新增条款，此条款强调GMP文件的重要性和文件系统组成。 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 文件系统中通常情况下关于阐明要求的文件如各类标准，关于阐明结果或证据的文件如各种记录、凭证、报告等。标准包括技术标准、管理标准、工作标准。 技术标准是指药品生产技术活动中，有国家、地方、行政及企业颁布和制订的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求，如产品的质量标准、产品的工艺规程、检验规程等。 管理标准是指由国家、地方或行政单位所颁发的有关法规、制度或规定等文件及企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制订的规章制度，规定、标准或办法等书面要求，如生产管理制度、物料管理制度、设施、设备的使用、维护、保养和检修等制度等。 工作标准是指企业内部对

3、每一项独立的生产作业或管理活动所制订的规定、标准程序等书面要求，或以人或人群的工作为对象，对其工作范围、职责权限以及工作内容考核所规定的标准、程序等书面要求。如文件管理操作规程、各种岗位操作规程和各种标准操作规程。 记录:如岗位操作记录、批生产记录、批检验记录、批档案、产品留样检验记录、各种台账等。 凭证：标示物料、仪器、设备或操作间等状态的单、证、卡、牌以及各类证明文件等，如标签。 报告:如药品申请报告、产品质量回顾报告、验证报告等。检查时需注意:检查文件目录，企业文件系统是否全面，结合现场检查过程审查企业文件系统的实用性。第一百五十一条企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。完善条款，根据1998年修订规范第六十四条的原则，明确增加质量管理部门对GMP相关文件进行审核的管理要求。检查时需注意:检查企业文件管理的操作规程内容是否全面、每一环节是否具体。第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。新增条款，强调文件的合法性，GMP相关技术文件的内容与产品注

4、册资料一致性的要求，并提出可进行产品质量信息可追溯的要求。第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。完善条款，根据1998年修订规范第六十四条的原则，进一步明确补充文件受控发放与撤销、销毁的记录要求。第一百五十四条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。完善条款，根据1998年修订规范第六十五条的原则，进一步明确专门规定文件的起草、修订、审核与批准的管理要求。第一百五十五条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。完善条款，根据1998年修订规范第六十五条的原则，要求文件应当明确其所要达到的目的、适用范围，及合理编码以i防止混淆;同时还对文件内容的表述提出以下要求：确切、清晰、易懂。第一百五十六条文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。完善条款，根据1998年修订规范第六十五条的原则，进一步明确了文件的分类存放要求。第一百五十七条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。新增条款，提出文件复制质量控制的专门要

5、求。检查时需注意:复制文件是否为可控文件。第一百五十八条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。完善条款，根据1998年修订规范第六十四条的原则，进一步明确了文件定期审核和防止误用的要求。检查时需注意:检查执行部门使用的文件，是否与文件管理部门的一致。现场是否有已撤销或过时的文件;检查撤销文件通知及回收记录。第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。完善条款，根据1998版修订规范第六十八条的原则，进一步明确了文件定期审核和防止误用的要求。检查时需注意:检查记录是否及时填写，内容清晰、准确。检查记录格式设计是否符合生产需要，是否有足够的空格等。第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。新增条款，强调应尽可能地采用自动记录装

6、置；提出对电子打印记录的管理要求，要求操作人签注姓名。检查时需注意:检查企业打印记录是否标明上述信息，具有可追溯性、真实性。第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。检查时需注意:检查企业记录是否具有真实性。如将生产记录中操作人员与其他辅助记录对比，证明记录的真实性;将批生产记录、物料出入库记录、检验记录、仪器使用记录等相互关联的记录按照逻辑顺序进行审核，证明其真实性。第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。检查时需注意:抽查文件归案旧版质量标准、工艺规程等是否保存。抽查企业批生产记录是否按规定保存至有效期后一年。第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用

7、系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。（二）质量标准第一百六十四条物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。新增条款，提出物料和成品质量标准的管理要求。检查时需注意:检查物料、包装材料和成品是否具有法定的质量标准;是否符合中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例等相关法规对物料的管理规定。检查企业是否依据物料、包装材料和成品的法定质量标准建立其内控质量标准，必要时，应建立中间产品或待包装产品的质量标准。工艺用水、溶媒和试剂也应建立相应的质量标准。对于物料、成品法定标准为最低标准，内控标准不得低于法定标准;药包材可根据实际清况制定内控标准。检查上述质量标准是否由质量控制部门、质量保证部门或文件管理中心批准，该文件是否符合上述文件管理规定。检

8、查企业是否根据药典或其他标准的修订，及时对相应质量标准进行修订。检查企业质量部门是否具有现行中国药典)、标准图谱等参考资料。第一百六十五条物料的质量标准一般应当包括：（一）物料的基本信息：1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；2.质量标准的依据；3.经批准的供应商；4.印刷包装材料的实样或样稿。（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；（三）定性和定量的限度要求；（四）贮存条件和注意事项；（五）有效期或复验期。新增条款，提出物料质量标准的编写内容的管理要求。第一百六十六条外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。新增条款，对于有外购或外销的中间产品或待包装产品需制定质量标准;当中间产品的质量状态不再改变时，中间产品的检验结果可用于成品质量评价。如片剂的中间检查项目;如无菌制剂的无菌检测项目在灌装(灭菌后)后取样。检查时需注意:检查企业是否依据处方所用物料特点、产品特性制定科学、可控、有效的中间产品质量标准。如:某制剂所用物料受湿度影响较大，生产过程中应严格控制环境或所使用其他物料的

9、含水量。无论是物料或是中间体均应考虑到含水量对制剂的影响。第一百六十七条成品的质量标准应当包括：（一）产品名称以及产品代码；（二）对应的产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装形式；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量的限度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）有效期。新增条款，提出成品质量标准的编写内容。检查时需注意:检查成品质量标准是否符合企业内控标准要求。（三）工艺规程第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。是否具有经过正式批准的工艺规程文件。工艺规程上是否明确批量，是否每个生产批量均具有独立的工艺规程。工艺规程上是否规定了不同包装形式各自的包装操作要求。工艺规程的内容是否与注册批准的工艺一致。检查时需注意:工艺规程上规定的批量是否经过工艺验证的确认。工艺规程中的工艺条件、物料平衡的收率指标值与限度范围、贮存条件、内控质量标准等参数是否还验证确认。中药制剂的工艺规程是否包括中药材前处理、提取浓缩、中药制剂生产和包装全过程。第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。工艺规程的起草、改版、完善、复查、管理是否按既定的文件管理要求进行。检查时需注意:是否具有文件明确工艺规程文件的管理过程。工艺规程是否具有有效的版本号。是否对作废留存工艺规程的保管进行了规定，作废留存的工艺规程是否具有明显的标识，不能出现在正常使

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