ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验.pdf

1、1/27人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R2）在2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。2/27新原料药和制剂的稳定性试验Q1A（R）修订本的注释本注释的目的是概述这个指导原则相对Q1A（R）的变化，这些变化是因采纳了ICHQ1F,即“在气候带和地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的相关内容，内容包括：1在下列章节中,中间放置条件由302/60%RH5%RH改变为302/65%RH5%RH：2.1.7.1原料药-放置条件-一般情况2.2.7.1制剂-放置条件-一般情况2.2.7.3储藏在半渗透包装容器中的制剂3术语-“中间试验”2在下列章节中,302/65%RH5%RH可作为长期试验放置条件252/60%RH5%RH的合适替代条件：2.1.7.1原料药-放置条件-一般情况2.2.7.1制剂-放置条件-一般情

2、况3在下列章节中,302/35%RH5%RH已作为长期试验放置条件252/40%RH5%RH的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括其中:2.2.7.3包装在半渗透包装容器中的制剂中间放置条件可从302/60%RH5%RH切换为302/65%RH5%RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含有在中3/27间放置条件302/65%RH5%RH试验的全部数据。新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验ICH三方协调指导原则三方协调指导原则1993年10月27日被首次推荐进入ICH进程第四阶段。1999年10月7日于ICH进程第二阶段被修订，并于2000年11月8日进入ICH进程第四阶段被推荐使用。2003年2月6日在ICH指导委员会会议上，本指导原则被进行第二次修订，并进入第四阶段,推荐给ICH三方管理当局采纳。目录1介绍1.1.指导原则的目的1.2.指导原则的范围1.3.一般原则2.指导原则2.1原料药2.1.1总则2.1.2强制破坏试验2.1.3批次的选择4/272.1.4包装容器

3、2.1.5质量标准2.1.6试验频率2.1.7放置条件2.1.8稳定性研究承诺2.1.9评价2.1.10说明书/标签2.2制剂2.2.1总则2.2.2光稳定性试验2.2.3批次的选择2.2.4包装容器2.2.5质量标准2.2.6试验频率2.2.7放置条件2.2.8稳定性研究承诺2.2.9评价3.2.10说明书/标签3术语4参考文献5/27新原料药和制剂的稳定性试验1.介绍1、1指导原则的目的本指导原则是ICHQA指导原则的修订版，它规定了在欧盟、日本和美国三个地区注册申请新原料药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要研究内容，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据时，也可使用其他方法。1、2指导原则的范围本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。对于特殊剂型，其试验样品及试验的特定要求不包括在本指导原则中。生物技术/生物制品的新制剂的指导原则,分别见ICH

4、Q1C和Q5C。1、3一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的再试验期或制剂的货架期以及推荐的贮存条件。本原则是根据欧盟、日本和美国的气侯条件来选择试验条件的。世界上任何地区的平6/27均动力学温度可从气侯资料获得，世界可分成四个气侯带。本指导原则仅阐述气侯带和。已经建立了这样一个原则，即对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它与本指导原则保持一致，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。2指导原则21原料药211总则原料药稳定性研究是系统性的稳定性评价内容的一个组成部分。212强制破坏试验原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，而这些降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性,并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破坏试验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度（高于加速试验温度10，如50、60等）、湿度（如RH75%或更大）、氧化、光照对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或

5、混悬液状态时，及在较宽pH值范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制破坏试验的一部分，关于它的标准条件在ICHQ1B中讲述。在强制破坏条件下检查降解产物，对于了解降解途经和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。这些研究的结果应整理成文并报告给管理部门。7/27213批次的选择进行正式的稳定性研究，应提供至少三个批次原料药的稳定性资料，这三个申报批次应是中试规模生产的批次,其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的样品质量应能代表规模化生产时的产品的质量。还可提供其他支持性资料。214包装容器进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。215质量标准质量标准就是一系列的试验、分析方法和建议认可的限度要求，在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外，对原料药降解产物的控制要求在Q3A中阐述。稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经验证能指示稳定性的分析方法

6、。稳定性研究是否需重复及重复程度取决于验证研究的结果。216试验频率对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。在加速试验放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0、3、6月）的试验。根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限8/27度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次的四个时间点（如0、6、9、12.个月）的试验。2.1.7放置条件一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察，以考察其热稳定性，必要时也考察其对湿度的敏感性。选择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、运输及其使用的整个过程。申报时的长期试验应至少包括三个批次的至少12个月的试验，并应继续考察足够的时间以涵盖建议的再试验日期。当管理当局要求时，在注册申请评价期间积累的其

7、他资料也应呈报。从加速试验和必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响(如在运输途中可能发生的情况)。原料药长期试验、加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出,除另有规定外，原料药应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。2.1.7.1一般情况研究放置条件申报数据涵盖的最少时间周期长期试验252/60%RH5%RH或302/65%RH5%RH12个月中间试验302/65%RH5%RH6个月加速试验402/75%RH5%RH6个月长期试验在252/60%RH5%RH还是在302/65%RH5%RH条件下进行，由申请者决定。9/27如果把302/65%RH5%RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。如果在252/60%RH5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验,并对照显著变化的限度标准进行评价。除非另有规定,中间试验应包括所有试验项目。初次申报应包括在中间试验条件下进行的12个月研究中的至少6个月的数据。原料药“显著变化”即指不符合规定。2

8、.1.7.2拟冷藏的原料药研究放置条件申报数据涵盖的最少时间周期长期试验5312个月加速试验252/60%RH5%RH6个月除以下情况外,应根据本指导原则评价冷藏条件下的稳定性试验数据。在加速试验条件下,如果在3个月到6个月之间出现了显著变化,则应根据在长期试验条件下实际时间的数据来确定建议的再试验日期。在加速试验条件下,如果在前3个月内产生显著变化,则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时,可对一批原料药进行少于3个月但取样更频繁的测试来论证。如果前3个月已产生显著变化,就不必再继续进行6个月的试验了。2.1.7.3拟冷冻贮藏的原料药研究放置条件申报数据涵盖的最少时间周期长期试验-20512个月对于拟冷冻储存的原料药,应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件,但应取一批样品,在略高的温度(如:53或252)10/27下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件(如在运输或搬运时)对药物的影响。2.1.7.4拟在-20以下贮藏的原料药应酌情处理。2.1.8稳定性研究承诺当申报批次的长期稳定性数

9、据在批准时还无法涵盖所建议的再试验日期时,应承诺在批准后继续进行稳定性研究,以建立确切的再试验日期。当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的再试验日期,则认为不需进行批准后的承诺。否则,有下列情况之一的也应承诺：1如果递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至再试验日期，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期。2如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的再试验期的长期稳定性研究。3如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批样品进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期。除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。219评价稳定性研究的目的是通过对至少三批原料药的试验和对稳定性资料（包括物理、11/27化学、生物和微生物等试验结果）的评价，建立适合将来所有在相似条件下生产出来的原料药的再试验日期。批次间变异的程度将会影响将来生产的产品在再试验日期内质量符合标准的可靠程度。有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由即可。分析那些可能会随时间变化的定量参数的一个方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为再试验期。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P值0.25表示无显著性差异）。如果不能合并，总的再试验期可以根据其中那批再试验期最短的时间来定。降解关系的性质将决定是否可将数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（当适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。如果合理，在报批阶段，可依据长期储藏条件下获得的实测数据，有限外推得到超出观察时间范围外的再试验期。其合理性应基于已知的降解机制、加速试验的结果、数学模型的良好的拟合度、批次规模及所获得的支持性的稳定性数据等。然而，外推法的应用建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系”的基础上的。任何评价不仅应考虑含量，还应考虑降解产物的量和

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