制药设备与工艺复习教学讲义

1、制药工程建设项目从设想、提出到立项设计、施工，一般经过图1-1所示程序:,设计前期各项准备工作项目建议书审查及批准可行性研究报告审查及批准编制设计任务书初步设计初步设计审查施工图设计组织工程施工进行生产准备竣工验收和交付生产,设计前期工作阶段,设计工作阶段,设计后期服务阶段,第三节GMP与药厂总体规划,一、厂址选择1、应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。（表26与表2-7）2、应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧，（市郊）,3、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中寻求生存发展。,4、确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保电源,5、应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地,6、选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。,二、总体规划：,1、厂区划分和组成,厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下

2、几个部分组成：,（1）主要生产车间（原料、制剂等）（2）辅助生产车间（机修、仪表等）（3）仓库（原料、成品库）（4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）,2、总体布置,规范第八条指出生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得相互妨碍。根据这个规定，结合厂区的地形，地质、气象、卫生、安全防火、施工等要求，在进行制剂厂区总平面布置时应考虑以下原则和要求。,（1）厂区规划要符合本地总体规划要求。（2）厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。（3）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。（4）行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。,上海汉殷制药厂总图,（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置。,（6）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。,（7）运输量大的车间、仓库、堆场

3、等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。,（8）动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。,（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。（10）动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。（11）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。表2-8（12）厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。,图形讲解：,厂前区无菌生非无菌原料车间锅炉房污水站产车间生产车间,上风侧,下风侧,海正药业,汇仁集团,芜湖凤凰松药业,合肥利民药业,3、总图管线综合布置,管线敷设方式,a.直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。,埋设深

4、度与防冻、防压有关。水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定,b.地沟敷设：优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便；缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路；有些管线不能同沟敷设见表2-9所示；不适宜于地下水位高的地区。地沟的型式一般分为以下三种：,通行地沟即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的情况。最小不应低于1.8米。沟内通道宽度不小于0.6米。盖板一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨胀节。疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔，不通行地沟即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况。一般地沟内的净高0.71.2m，绝大部分盖板必须是可开启式的。半通行地沟介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不经常通行的地点。半通行地沟的净高一般小于1.6米。,4、管线综合布置原则,（1）管线布置应使管

5、线之间及与建筑物之间在总图布置上相协调（2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅线相平行。（3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边（4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角交叉。（5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。（6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。（4.5m）（7）地下管道不宜重叠埋设。(8)应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互影响，如煤气管与电力电缆。,二、设备的安装应遵循的原则,1、联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响,C级洁净区,D级洁净区,双扉式灭菌器,2、不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递。,3、对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。,4、生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。5、设备

6、安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。,四、设备的清洗,设备的清洗规程应遵循以下原则：1、明确的洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。2、清洗过程及清洗后检查的有关数据记录并保存。3、无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。4、某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。5、同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。,第六节GMP与制剂洁净厂房的设计,一、对厂房布局的要求,1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；,2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；,3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：,（1）洁净级别高的洁净室（区）

7、宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；,（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。,C级洁净室,D级洁净室,一般生产区,更衣,缓冲,更衣,人流,物流,4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；,6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。,四、对厂房设施的要求,1、建筑装修a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或

8、采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。,第六节GMP与制剂洁净厂房的设计,一、对厂房布局的要求,1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；,2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；,3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：,（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；,（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。,C级洁

9、净室,D级洁净室,一般生产区,更衣,缓冲,更衣,人流,物流,4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；,6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。,四、对厂房设施的要求,1、建筑装修a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。,图3-1片剂生产工艺流程图,（一）粉碎,1、粉碎的目的是为了：增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高药物的生物利用度；便于适应多种给药途径的应用；加速药材中有效成分的浸出；有利于制备多种剂型，如混悬液、片剂、胶囊剂等。2、粉碎度粉碎度是固体药物粉碎后的细度。常以未经粉碎药物的平均直径(d)，与已粉碎药物的平均直径(d1)的比值(n)来表示。,（二）配料、混合,固体粉粒的混合般有以下三种形式：(1)对流混合由于容器自身或浆叶的旋转使干粉粒滑动而达到混合均匀的一种形式。(2)扩散混合由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合的一种形式。(3)剪切混合由于固体粉粒各层之间的速度差而发生在各层之间的互相渗透而达到的一种混合形式。,（三）制粒,需要制粒的原因：消除粉末之间的空气；增加压片原料的流动性；消除处方中比重差异大的原辅料分层现象；降低在压片过程中的细粉飞扬。制粒的方式有以下几种：,（四）干燥,（五）压片片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用，见图

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