gmp内审员培训__拜耳医药公司

1、GMP内审员培训,拜耳医药保健有限公司/质检质控部，王丽丽,2,自我介绍,王丽丽, 学历： 1985年获清华大学化学学士学位 工作经验：13年 葛兰素制药（重庆），4年，QA 经理 武田制药（天津），1年， QA 经理 1998年至今, 拜耳医药保健有限公司， QA &QC高级经理,3,拜耳医药保健有限公司质量保证系统,原则 质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。 建立全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及职员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受经济损失及法律责任。,基础 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品生产质量管理规范 中华人民共和国药典 BAG生命科学GMP手册、方针、指南 欧洲药典 当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGA GMP,4,质量保证管理职责,工厂厂长,质量控制部经理,生产部经理,工程部经理,物流部经理,采购部经理,行政、后勤部负责人,GMP部经理,生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理

2、人员的主要任务。,根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！,变更管理部,项目管理部,5,拜耳医药保健有限公司GMP体系,中国GMP规定 拜耳全球 GMP 手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP,6,第一章: 通则 第二章: 人员 第三章: 厂房 第四章: 设备 第五章: 清洁与卫生 第六章: 原料、辅料和包装材料 第七章: 生产管理 第八章: 包装和标签 第九章: 文件管理 第十章: 质量管理 第十一章: 自检 第十二章: 销售记录 第十三章: 投诉和药物不良反应报告,标准操作规程 (SOP)结构 - 441 SOPs,SOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1992版),7,GMP 文件结构,标准操作规程,一般文件： 与产品无关,验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件,工厂基本介绍,特殊文件： 与产品有关,产品生产标准及批生产记录母件,产品、物料质量标准和分析方法,政府注册文件,产品工艺验证文件及清洁验证文件,8,GMP记录,验证记录 批生产记录 批产品、原辅料、包装材料检验记录 员工培训记录 设备记录簿，包括使用

3、、清洁、维护和保养、校准 变更申请、批准记录 环境监测记录及年度总结 稳定性考察试验记录统计及总结 产品年度质量总结 顾客投诉记录 清洁记录 留样记录 生产商考察及审查记录,9,年度质量回顾,目的 确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施 可作为回顾性验证,12个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） 偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）,变更 拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OoS） 稳定性研究数据的评估（FUS,AS,Long term) 技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA),内容,生产部,质量部,10,目的,对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调查并对结论和改进措施进行记录和跟踪。,偏差管理,11,责任,生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量

4、仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 供差异报告；工程、生产、QA经理共同进行风险评估来确定对所生产 的产品质量的影响。 生产部经理负责阐明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及追加措施； QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。,12,当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录,（1）批记录中规定的生产指令（特别是IPC试验失败） （2）SOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、 IPC设备异常或使用的生产物料出现异常 （3）重大事件 （4）监测报告 在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。,13,当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告,1） IPC试验失败 10）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 11）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 12）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 14）超出时限的维护 6） 配方错误 15）一批内

5、设备连续停止超过3小时 7） 操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过3次 8） 生产环境异常 17）其他重大事件和结果 9） 缺少生产文件,14,每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息,1）产品物料号和产品名称 8）发生差异/失败的可能原因或解释 2）批号 9）差异在药物的风险性中的分类 3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施,15,* 差异是否影响注册内容 * 是否同意已采取的措施 * 其他追加措施，如需要,生产部经理必须给出下列信息：,16,每个差异报告“完成日期”的规定,正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15个 日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期” 可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 QA经理须在完成的差异报告上签字确认，表示同意相应措施已经 落实 。,

6、17,为防止再次发生同样的差异,QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪. 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。,18,设备接受功能测试,技术接收,DQ/IQ/OQ 设计确认/安装确认/运行确认,Validation 验证,设备清洁程序验证,技术变更,工艺验证,Change control 变更控制,验证总计划,验证政策,变更管理,计算机程序验证,分析方法验证,验证,19,安装确认/运行确认,校准,校准仪器及标准清单及周期,送外校准仪器清单及周期,内部校准仪器清单及周期,SOPs,设备清洁 设备操作 设备维修保养 仪器及设备校准,SOPs,安装确认/ 运行确认,公用工程设施,校准设备,分析仪器,厂房,生产设备,验证计划,报告书,校准方法,风险分析,新设备的基本清洁报告,人员培训,量器具表,微生物测试报告,设备及仪器校准点清单及周期,20,产品验证,产品的验证,3批连续性生产批次,正常生产批量,验证文件,前瞻性验证,同步验证,回顾性验证,再验证,验证方案,验证报告,21,清洁验证,22,清洁的一般要求,通常，设备用完后应马上清洁； 如

7、果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水； 无论在哪，设备在储存前应干燥； 直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁； 操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小； 清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品） 配方变更（活性成分不变，辅料不同） 强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同） 同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间隔时间。 由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。,23,参考产品的定义,从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。 每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。 如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特 定的参考产品。,24,清洁验证通则,清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备表面的

8、清洁度符合要求。 对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。 在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同： 产品变更 处方变更 剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估： 在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后,25,验证循环数,活性成分的化学分析 参考产品： 3个循环 每一个附加的活性成分 1个循环 清洁剂的化学分析 在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组执行3个循环验证（与产品无关） 微生物分析 共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后 闲置72小时后进行（与产品无关）,26,接受标准,肉眼检查 没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。 清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁 干燥 活性成分 存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污 染将不超过10ppm（百万分之一） 清洁剂 下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100ppm。,27,接受标准,微生物污染 培养皿或擦拭试验 与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十

9、分之一。 此外，下面的限度决不能超过 细菌总数： 50 cfu / 25cm2 (D级洁净区）（cfu =菌落形成单位） 100 cfu / 25cm2 (E级洁净区） 酵母菌和霉菌 10 cfu / 25cm2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出/ 25cm2 冲洗取样 清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。 细菌总数： 100 cfu / ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出/ 100ml,28,回收因子（RF),通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成 分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。 依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度)的类型和特性、取样（包括取样方法和 取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留量。 回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（RF总是大于或等 于1!). 实际使用的活性成分的量 RF = 分析测量出的活性成分的量,29,验证总计划,目的 组织和责任 定义和名词解释 技术接收 关键参数 校准 GMP 确认 工艺验证 清洁验证 验证/确认方案 验证/确认报告 最坏条件 计算机程序验证,方案和报告 验证/确认方案 验证/确认报告 验证/确认清单的更新 变更控制 验证总计划的变更 验证/确认方案的变更 工艺的变更 工厂信息 概况 主要设计原则 建筑 控制文件清单 SOP 清单 BAG 方针和指南清单,技术安装及其确认清单 工艺和过程必要性清单 分析方法和确认必要性清单 清洁验证测试

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