mg118遗传疾病的诊断doc-第18章遗传疾病的诊断

1、第十八章章遗传传病的诊诊断遗传病诊诊断是一一项复杂杂的工作作，需要要多学科科的密切切配合。遗传病病的诊断断包括常常规诊断断和特殊殊诊断。常规诊诊断指与与一般疾疾病相同同的诊断断方法，特特殊诊断断是指采采用遗传传学方法法，包括括染色体体检查，家家系分析析等，是是遗传病病确诊的的关键。目前，临临床上遗遗传病诊诊断包括括：临症症诊断、症状前前诊断（ppressympptommatiic ddiaggnossis）、出生前诊断和植入前诊断。第一节 临症诊诊断临症诊断断（syympttomaaticc diiagnnosiis）是是根据患患者的各各种临床床表现进进行分析析，确诊诊并判断断遗传方方式，是是遗传病病诊断的的主要内内容。一、病史史、症状状和体征征（一）病病史遗传病大大多有家家族聚集集倾向，因因此病史史的采集集非常重重要。在在采集病病史时要要准确、详尽。另外还还要收集集病人的的家族史史、婚姻姻史和生生育史等等相关信信息。遗遗传病史史的采集集比其他他疾病更更重要，因因为遗传传病的家家族聚集集性和其其传递的的规律性性决定了了病史采采集可能能会获得得更有用用的信息息，对后后续的分分析工作作可能

2、会会有很大大的帮助助。病史史采集的的关键是是材料的的真实性性和完整整性。病病史采集集，主要是通过采采集对象象的描述述和有关关个体的的病案查查询工作作来完成成。实践践中还应应注意不不同个体体描述是是否可以以相互印印证，以以确定资资料的可可信度。对于发发病原因因、过程程、时间间、地点点、治疗疗情况等等也应详详细记录录。（二）症症状与体体症遗传病除除了具有有其他疾疾病相同同的体征征外，还还有特异异性征候群，这这些都为为初步诊诊断提供供线索。大多遗遗传病在在婴儿和和儿童期期有相应应的体征征和症状状，如DDownn综合征征患儿的的特殊面面容和智智力低下下等，当然还还需要通通过染色色体检查查进一步步确诊。二、家系系分析根据对患患者及家家族成员员发病情情况的调调查结果果绘制系系谱，确确定单基基因病或或多基因因病，遗遗传方式式等。系系谱分析析时应注意：系谱的的完整性性和准确确性；单单基因遗遗传病的的分析非非常有用用，常染染色体显显性遗传传病、常常染色体体隐性遗遗传病，XX连锁显显性遗传传病，XX连锁隐隐性遗传传病，YY连锁遗遗传病。单基因因遗传分分析中要要注意外外显不全全，延迟迟显性，显显、隐性的相相

3、对性，新新的突变变产生，遗传印记，动态突变，以及遗传异质性等问题，避免判断上的错误和发病风险的错误估计。线粒体遗遗传病通通过母系系遗传，主主要特点点是晚发发，进行行性。多多基因病病是一大大类常见见的疾病病，有家家族聚集集倾向，但但不遵循循孟德尔尔分离规规律。以往被认认为是多多基因病病的一些些疾病，一一部分被被证明是是遗传异异质性所所致，即即受单个个主基因因决定，如如癫痫，先先天性心心脏病和和先天性性巨结肠肠等。三、细胞胞遗传学学检查细胞遗传传学检查查染色体体检查或或核型分分析，是是辅助诊诊断和对对染色体体病确诊的的主要方方法。随随着显带带技术的的应用，特特别是高高分辨染染色体显显带技术术的发展展，能够够更准确确地发现现和确定定更多的的染色体体数目和和结构异异常，并并发现新新的微小小畸变综综合征。利用染染色体显显带技术术，可以以对许多多疾病在在染色体体水平找找到原发发性改变变，如肿肿瘤，发发育缺陷陷、心血血管疾病病等，把把疾病相相关基因因确定在在一个较较小的范范围内。染色体原原位杂交交是应用用标记的的DNAA片段（探探针）与与玻片标标本上的的细胞、染色体体，以及及间期的的DNAA或RNN

4、A杂交交，研究究核酸片片段的位位置、相相互关系系的技术术。一般般用生物物素、地地高辛等等标记探探针，原原位杂交交后，用用荧光染染料标记记的生物物素亲和和蛋白、抗亲和和蛋白的的抗体进进行免疫疫检测和和杂交信信号放大大，使探探针杂交交的区域域发出荧荧光，这这种原位位杂交称称荧光原原位杂交交（FIISH），灵灵敏度高高，特异异性强，可可以检测测染色体体微小结结构异常常，也可可应用在在基因定定位和基基因制图图等领域域。另外外还有双双色FIISH、多色FFISHH和染色色体涂染染等方法，大大大提高高了染色色体畸变变的检出出率和准准确性。染色体检检查标本本主要有有外周血血，羊水水中胎儿儿脱落细细胞和胎胎儿的脐脐带血，病人的骨髓、胸腹水、手术切除的病理组织，培养细胞等。染色体检检查适应应症包括括：明显显智力发发育不全全者；生长迟迟缓或伴伴有其他他先天畸畸形者；夫妻之之一有染染色体异异常，如如平衡异异位，嵌嵌合体等等；家族族中已有有染色体体异常或或先天畸畸形的个个体；多多发性流流产妇女女及其丈丈夫；原发性性闭经和和女性不不育症；无精子子症和不不育的男男性；两两性畸形形者；疑疑为先天天愚型的的患儿及及其

5、父母母；原因因不明的的智力低低下并伴伴有大耳耳、大睾睾丸和多多动症者者；355岁以上上的高龄龄孕妇。四、生化化检查生化检查查是遗传传病诊断断的重要要辅助手手段，主主要是对对由于基基因突变变所引起起的酶和和蛋白质质的定量量和定性性分析，对对单基因因病和先先天性代代谢病进进行诊断断，包括括一般的的临床生生化检验验和针对对遗传病病的特异异检查。目前已知知的多种种遗传性性代谢病病中，大大多数为为酶缺陷陷。可由由于基因因突变、基因缺缺失、基基因表达达异常或或翻译后后加工修修饰缺陷陷所致。目前临临床主要要对酶活活性和代代谢产物物进行检检测，以以血液和和尿液为为主要检检材，有有的可以以制成滤滤纸片和和通过显显色反应应进行检检测，随随着对遗遗传病发发病机理理认识的的深入和和检测方方法的改改进，检检测将更更加简便便、快捷捷。第二节 出生生前诊断断出生前诊诊断或称产前诊诊断（pprennataal ddiaggnossis）是采用羊膜穿刺术或绒毛取样等技术，对羊水、羊水细胞和绒毛进行遗传学检验，对胎儿的染色体、基因进行分析诊断，是预防遗传病患儿出生的有效手段，越来越广泛的被应用。一、出生生前诊断断对象根据

6、遗传传病的危危害程度度和发病病率，可可将出生生前诊断断的对象象排列如如下：夫妇之之一有染染色体畸畸变，特特别是平平衡易位位携带者者，或者者夫妇染染色体正正常，但但生育过染染色体病病患儿的的孕妇；35岁岁以上的的孕妇；夫妇之之一有开开放性神神经管畸畸形，或或生育过这这种畸形形患儿的的孕妇；夫妇之之一有先先天性代代谢缺陷陷，或生生育过这这种患儿儿的孕妇妇；X连锁锁遗传病病致病基因因携带者者孕妇；有习惯性性流产史史的孕妇妇；羊水过过多的孕孕妇；夫妇之之一有致致畸因素素接触史史的孕妇妇；有遗传传病家族族史，又又系近亲亲结婚的孕孕妇。但但应当注注意，已出现先先兆流产产、妊娠娠时间过过长、有有出血倾倾向者的的孕妇不不宜做产产前诊断断。二、出生生前诊断断的方法法（一）BB超 B超是一一种安全全无创的检测测方法，能能够详细细检查胎胎儿的外外部形态态和内部部结构，使使许多遗遗传性疾疾病得到到早期诊诊断。可可以诊断断的疾病病有，神神经管缺缺陷、脑脑积水、无脑畸畸形；唇裂、腭裂，颈颈部淋巴巴管肿瘤瘤；先天天性心脏脏病，支支气管、肺发育育异常、胸腔积积液；其其他的异异常，如如先天性性单侧肾缺缺如，先先天性幽幽

7、门狭窄窄、先天天性巨结结肠等。（二）羊羊膜穿刺刺羊膜穿刺刺是在BB超的监监视下，用用消毒的的注射器器抽取胎胎儿羊水水（图118-11）。可可以对抽抽取的羊羊水及其其中的胎胎儿脱落落细胞进进行细胞胞培养，分分析染色色体，以及生化化和基因因的检测测。如羊水中中甲胎蛋蛋白浓度度过高时时，提示示胎儿可能能有无脑脑、开放放性脊柱柱裂、脊脊髓脊膜膜膨出和和脑积水水等异常常。羊膜穿穿刺一般般在妊娠娠1620周周进行，流流产的风风险相对对较小。图18-1 羊膜穿穿刺示意意图（三）绒绒毛取样样法绒毛取样样一般在在妊娠779周周进行，是是妊娠早早期诊断断方法。也是在B超超监视下下，用特特制的取取样器，从阴道经宫颈进入子宫，沿子宫壁到达取样部位，用内管吸取绒毛（图18-2）。绒毛取样的优点是检查时间早，需要作出选择性流产时，给孕妇带来的损伤和痛苦较小。缺点是经子宫颈取样标本容易被污染，胎儿和母体感染和操作不便，引起流产的风险是羊膜穿刺的两倍。羊膜穿刺刺法和绒绒毛取样样可用来来诊断染染色体病病，遗传传代谢病病，胎儿儿性别鉴鉴定，所所有可用用胚胎或或胎儿DDNA检检测的疾疾病，另另外，开开放性神神经管缺缺陷只能

8、能采用羊羊膜穿刺刺术诊断断。图18-2 绒绒毛取样样法示意意图（四）脐脐带穿刺刺术脐带穿刺刺术是在BB超的监监视下，用用细针经经腹壁、子宫进进入胎儿儿脐带抽抽取胎儿儿血液。本方法法取样最最好在妊妊娠188周，常常用于因因错过绒绒毛取样样或羊膜膜穿刺最最佳时机机或羊水水检查失败败的补救救措施，还还可以检检测胎儿儿的血液液系统疾疾病，先先天性免免疫缺陷陷，某些些单基因因病。（五）胎胎儿镜检检查又称羊膜膜腔镜或或宫腔镜镜检查，它可在进进入羊膜膜腔后，直接观察胎儿的外形、性别和发育状况，是否有畸形，还可以同时抽取羊水或胎血进行检查，或进行宫内治疗。因此，理论上这是一种最理想的方法。但由于操作困难，容易引起多种并发症，目前还不能被广泛采用。胎儿镜检查的最佳时间是妊娠1820周，可以诊断大疱性表皮松懈症及某些皮肤病。（六）分分离孕妇妇外周血血中的胎胎儿细胞胞目前用于于出生前前诊断材材料的获获得对于于胎儿和和母体都都是创伤伤性的，存存在流产产和感染染等风险险。从220世纪纪90年年代末，开开始探索索一种无无创伤性性的出生生前诊断断方法。利用妊妊娠期少少量胎儿儿细胞可可以通过过胎盘进进入母体体血液中中

9、，采用用流式细细胞仪分分离技术术，磁激激活细胞胞分选技技术，免免疫磁珠珠法，显显微操作作分选法法，分离离胎儿细细胞。用用这些方方法富集集的胎儿儿细胞很很少，需需要用高高灵敏的的技术方方法进行行下一步步分析检检测，目目前常用用的方法法是PCCR。（七）植植入前诊诊断随着人工工受精，试试管婴儿儿和胚胎胎移植技技术的开开展，以以及单个个细胞基基因诊断断技术的的应用，目目前正探探索在胚胚胎植入入前诊断断（pree-impplanntattionn diiagnnosiisi）。在受精精后6天天胚胎着着床前，通过显微操作技术取出一个细胞，应用PCR，FISH等技术进行特定基因和染色体畸变的检测，将人类的遗传缺陷掌控在最早阶段，这是遗传病产前诊断的重大突破。Indiicattionns ffor Preenattal Diaagnoosiss1.Addvanncedd maaterrnall agee (oofteen aat lleasst 335 yyearrs aat tthe exppectted datte oof cconffineemennt): Iff thheree iss noo prreviiouss hiistoory of a cchroomossomee abbnorrmallityy, iit iis oonlyy inn thhe aadvaanceed mmateernaal aage rannge thaat tthe rissk oof aa chhrommosoomallly abnnormmal fettus excceedds tthe rissk oof mmisccarrriagge ddue to thee prroceedurre iitseelf. Thhe aage cuttofff ussed varr

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